由血钙假性升高引发的思考

关于血钙假性升高的案例分析。

淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症(LPL/WM)是一种罕见的B淋巴细胞单克隆增殖性疾病，在非霍奇金淋巴瘤中所占比例<2％，常常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴结和脾脏，可导致相关器官或组织损伤。绝大部分病例存在单克隆免疫球蛋白的分泌。

案例经过

患者，女，64岁，半年前无明显诱因出现双下肢水肿，服用中药、利尿药物治疗部分缓解症状，近期出现颜面部水肿，为求进一步诊治来我院肾病科治疗。

查体：T：36.1℃，R：19次/分，BP：138/75mmHg，贫血貌，唇色淡白，面色尚可，食欲不佳，睡眠差，急躁易怒，体重无明显变化。心律齐，78次/分，心脏各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。颜面及双下肢水肿。

既往史：患冠心病10余年，未规律诊治。

入院检查结果：

1、彩超：心脏彩超二尖瓣反流，浅表淋巴结肿大、腹部彩超显示脾大，下肢等血管无血栓形成。

2、血常规：白细胞计数1.86×10^9/L↓，中性粒细胞百分比58.8%，淋巴细胞百分比34.9%，红细胞3.16×10^12/L，血红蛋白75.0g/L↓，血小板153×10^9/L。尿常规未见明显异常。

3、凝血功能：纤维蛋白原1.65g/L↓，D二聚体、FDP等均正常。

4、血沉：133mm/h↑。生化结果如下：

生化结果显示：患者总蛋白、球蛋白增高、白蛋白减低、白蛋白球蛋白比例倒置，高钙血症。

临床初步诊断：1、冠心病；2、高球蛋白血症；3、高钙血症待查。

案例分析

临床部分：

患者老年女性，既往冠心病10余年，今以双下肢水肿及颜面部水肿住院，血压、肾功、尿检正常，排除肾脏疾病引起水肿可能性，凝血功能显示D二聚体、FDP正常，血管彩超检查无血栓排除血栓引起水肿。

患者生化结果显示球蛋白增高，白蛋白球蛋白比例倒置，高钙血症、贫血，提示患者可能为恶性肿瘤骨转移造成骨破坏引起的血钙升高，应完善骨扫描除外骨质破坏，进一步肿瘤标志物、免疫球蛋白及轻链、β2微球蛋白等相关检查。

患者骨扫描结果显示未发现骨质破坏。实验室结果显示肿瘤标记物未有明显异常，免疫球蛋白结果显示为IgM单克隆免疫球蛋白血症。同时请血液科大夫会诊，结合免疫球蛋白、彩超结果及临床表现，考虑疾病可能为淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症或多发性骨髓瘤。

外检结果：

1、免疫固定电泳结果：IgM-LAM单克隆M蛋白血症；

2、骨髓活检结果：小淋巴细胞增多，散在及灶性分布，少量浆细胞,散在分布，粒红系细胞散在分布，巨核细胞数量大致正常，网状纤维性染色(MF-1)。

免疫表型：CDl9(+)，CD20(+)，slgM(+)，CD22(+)，CD25(+)，CD27(+)，FMC7(+)，CD5(+)，CDl0(-)，CD23(-)，CDl03(-)。MYD88基因突变阳性。

综合临床表现及相关检查，诊断淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症。转入血液科进一步化疗后症状逐渐好转。

检验部分：

通过查阅病例我们得知患者最终诊断为淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症，但同时我们出现了疑问，化验结果显示患者高钙血症，但是相关骨扫描结果没有发现骨破坏，是什么原因导致的高钙血症？

我们知道多发性骨髓瘤主要临床表现为高钙血症、贫血、肾功能损害、骨破坏。当出现骨破坏时一般会出现高钙血症，而多发性骨髓瘤免疫分型以IgG型为主，IgM型极其罕见。

临床上以IgM增高为主的单克隆免疫球蛋白血症主要见于巨球蛋白血症和淋巴浆细胞淋巴瘤，而巨球蛋白血症、淋巴浆细胞淋巴瘤很少出现骨破环，主要临床表现为肝脾淋巴结肿大，带着疑问我们加做了甲状旁腺激素(PTH)。

患者PTH结果显示正常，我们知道肿瘤骨破坏导致的血钙升高一般会反馈抑制甲状旁腺激素的分泌，从而使其降低，而患者的PTH和高血钙水平不符，因此我们怀疑血钙是否是真值，是否受干扰。这时我们查看了血钙的反应曲线。

患者血钙反应曲线如下：

正常血钙反应曲线如下：

我们实验室检测的血钙采用双试剂偶氮砷Ⅲ法，读点方式采用厂家推荐的1点终点法，根据检测原理1点终点法不需要像2点终点法那样减去R1试剂吸光度值，而是直接读取最终的吸光度值，因此如果样本对试剂有干扰，会导致整体吸光度值增加，最终检验结果也会相应增高。  

   

本案例加入R1试剂后吸光度出现了明显的上升，加入R2试剂后可能会进一步增加反应的吸光度值，进而影响了最后的读点。由于R1试剂不参与反应，它比加入R2试剂的吸光度变化更明显，在实际工作中更容易被发现。因此我们最终考虑血钙是受到IgM干扰造成假性增高。

同时我们进行了模拟生化分析仪加入R1试剂的反应过程，我们在患者血清中加入水，标本立刻变浑浊，而正常患者血清中加入水没有变浑浊，证实了患者血清中高浓度的IgM对血钙测定的影响，并及时通知临床该患者血钙假性增高，应调整治疗方案。

知识拓展

免疫球蛋白是具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白，分为五类，即免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白D(IgD)和免疫球蛋白E(IgE)，免疫球蛋白M是分子量最大的免疫球蛋白，以五聚体的形式存在，又称巨球蛋白，主要分布于血液中，约占血清抗体总量的5%-10%，主要由脾脏和淋巴结中浆细胞合成。

多发性骨髓瘤是浆细胞异常增生的恶性肿瘤，特征为骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链(M蛋白)过度增生，其免疫分型以IgG型为主约占为50%-70%，IgA型约占比例为20%，IgM型极其罕见，主要临床表现为高钙血症、贫血、肾功能损害、骨破坏[1]。

淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症(LPL/WM)是一种罕见的B淋巴细胞单克隆增殖性疾病，在非霍奇金淋巴瘤中所占比例<2％，常常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴结和脾脏，并且不符合其他可能伴浆细胞分化的小B细胞淋巴瘤诊断标准。

LPL侵犯骨髓同时伴有血清单克隆性IgM丙种球蛋白时诊断为WM，90％～95％的LPL为WM，仅有小部分LPL患者分泌单克隆性IgA、IgG成分或不分泌单抗隆性免疫球蛋白[2]。

案例总结

从本案例中我们得到了如下启发：

1、高浓度IgM可以引起血钙假性增高。

2、当出现白蛋白球蛋白比值倒置、高钙血症时需进行免疫球蛋白及轻链检测。

3、当出现IgM单克隆免疫球蛋白血症时，首先应考虑患者可能为淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症。

4、高钙血症原因可以通过甲状旁腺激素来鉴别，原发性甲状旁腺功能亢进甲状旁腺激素增高，恶性肿瘤转移引起的高钙血症甲状旁腺激素一般减低，假性增高的血钙甲状旁腺激素正常。

5、当怀疑血钙假性增高时需及时查看反应曲线。

专家点评

本案例作者通过回顾性病例分析发现血钙结果与临床相关检查及诊断不符，发现IgM影响血钙检测，同时通过模拟实验进行了验证，并进行了详细的总结，充分体现作者丰富的临床和检验知识。

作者能够利用相关疾病的临床表现和实验室特点，发现血钙升高为干扰造成，并及时反馈于临床，为临床的诊疗起到很好的提示作用，内容详细、思路清晰，病例的实验室诊断思路可以为检验工作者提供参考。

参考文献：

[1]中国医师协会血液科医师分会，中华医学会血液学分会，中国医师协会MM专业委员会，中国多发性骨髓瘤诊治指南(2017年修订)[J].中华内科杂志,2017,11:866-870.

[2]易树华,李剑.淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国专家共识(2016年版)[J].中华血液学杂志,2016,09:729-734.

来源｜检验医学

作者丨张靖宇、乔建启、马金荣