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伴有皮质下梗死和白质脑病的常染体隐性遗传性脑动脉病(cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CARASIL)是一种极其罕见的常染色体单基因遗传性疾病，非高血压性脑小血管病(cerebral small vessel disease)为其特征性表现，成年早期出现皮质下梗死、进行性运动和认知损害、脱发和脊椎病[1,2]。早在1965年的日本文献中，报告了首例最有可能的CARASIL病例。 之后的45年内相继报道了50多例CARASIL患者，这些患者主要来自日本[2,3,4,5]。Hara等[2](2009)首次确定了丝氨酸蛋白酶1(HTRA1)基因是CARASIL的致病基因。近几年在中国、欧美、印度等国家和地区的其他人种中也陆续发现了少量的CARASIL病例[6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22]。 文中报道1例CARASIL患者的详细病情演变过程、临床表现、磁共振成像(MRI)特点、诊治过程，结合文献复习进行讨论。 1 病例资料 1.1 现病史 患者住院号：201825×××，男性，28岁，中专文化程度。患者因“右侧上下肢麻木无力3年，加重5个月”于2018年8月8日收入合肥市第二人民医院广德路院区(我院)住院治疗。 2014年9月11日患者早晨起床后出现头晕，伴视物旋转，恶心、呕吐，无耳鸣及听力下降，无肢体活动障碍。在我院住院诊断为后循环缺血，多发性脑梗死，右椎动脉狭窄，经止晕、抗血小板聚集、改善循环等治疗后症状好转。2015年11月18日患者开车时突发右侧上下肢力弱，右手抬举乏力，右下肢行走尚可，伴右侧偏身麻木，再次入住我院，诊断为急性脑梗死，经抗血小板聚集等对症治疗后好转，出院后予以阿司匹林及辛伐他汀预防脑梗死复发，右侧上下肢无力一直未恢复至正常。 2016年患者辗转安徽、上海多家医院就诊，诊断考虑为多发性硬化。停用阿司匹林及辛伐他汀。近2年一直口服泼尼松10 mg qd，硫唑嘌呤50 mg bid，但病情控制不佳，患者渐出现记忆力减退、性格改变、沉默少语。2018年1月起右侧上下肢麻木无力加重，伴烦躁不安、全身出汗、睡眠障碍。2018年2月来我院住院，予以甲泼尼龙500 mg冲击治疗，病情稍有好转。但出院后患者病情持续恶化，右侧上下肢僵直，行走拖步明显。2018年4月开始出现反复腰痛，智能明显减退，生活难以自理，伴情绪低落，易多思多虑，夜不能寐，故再次住院治疗。 病程中患者伴头晕，无头痛、呕吐，无肢体抽搐，无饮水呛咳和吞咽困难，无大小便失禁。 1.2 既往史 否认高血压病、糖尿病及高血脂病史，否认肝炎、结核等传染病史。 1.3 个人史和家族史 患者中专毕业后工作能力一般，数年后反应较慢，工作差错较多，难以胜任。20岁时逐渐开始脱发，2年后明显秃顶，无烟酒嗜好，否认冶游史，目前育有一子。父母近亲结婚，为姨表兄妹。父母及妹妹身体健康，父亲及大伯谢顶。 1.4 体格检查 体温36.4℃，脉搏91次/分，呼吸18次/分，血压116/74 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清楚，反应迟钝，口齿清晰，对答切题。头发稀少，头顶部更为明显稀少。心肺(-)。神经系统：偏瘫步态，强哭、强笑，定向力正常，计算力、记忆力及注意力均明显减退。双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，光反应灵敏，双眼球运动正常，无眼震。双侧鼻唇沟对称，咽反射(+)，伸舌居中。左侧上下肢肌张力正常，肌力5级，右侧上下肢肌张力高，肌力4级，右侧上下肢浅痛觉减退。左侧上下肢腱反射(++)，右侧上下肢腱反射(+++)，双侧掌颌反射(+)，双侧巴氏征(+)。简易智力状态检查量表(MMSE)评分：17分，蒙特利尔认知评估量表(Mo CA)评分：10分。 1.5 实验室检查 (1)2014年9月12日：血常规、凝血功能、血糖、血脂、肝功能、肾功能均正常。同型半胱胺酸19.1μmol·L-1(升高)。免疫：HIV抗体0.060，梅毒抗体0.020。2014年9月16日风湿全套：正常；ENA+ANA：正常。2014年9月16日：乳酸3.70 mmol·L-1(升高)。(2)2015年12月4日：脑脊液常规+生化：颜色透明，白细胞3.0×106/L，氯117mmol·L-1(下降)，脑脊液蛋白100 mg·L-1(下降)；氯117 mmol·L-1(下降)；血清及脑脊液寡克隆带(-)；血清及脑脊液水通道蛋白4抗体(AQP4-IgG)(-)。(3)2018年3月11日：脑脊液常规：正常；生化：脑脊液蛋白293 mg·L-1；氯123 mmol·L-1；葡萄糖4.90mmol·L-1(升高)。血清及脑脊液寡克隆带(-)；血清及脑脊液AQP4-IgG(-)。 1.6 辅助检查 (1)头颅CT(2014年9月11日)：考虑为多发性脑梗死及软化灶。MRI(2014年9月12日)：多发性脑梗死、部分软化灶。胸部X线正位片(2014年9月12日)：未见明显异常。心电图(2014年9月12日)：左室高电压。头颈部彩超(2014年9月12日)：双侧颈动脉未见明显异常；右椎动脉供血不足。诱发电位(2014年9月18日)：交感神经皮肤反应潜伏期轻度延长。脑电图(2014年9月18日)：未见明显异常。头颈CTA(2014年9月18日)：右侧椎动脉纤细狭窄，V2～5段闭塞。(2)诱发电位(2015年12月8日)：脑干诱发电位双侧Ⅲ波及其后各波潜伏期延长,右上肢体感诱发电位N20、P25、N35潜伏期延长。 MRI(2015年11月20日)：双侧半卵圆中心、双侧脑室旁放射冠、双侧基底节区、脑干多发点状、片状长T1长T2异常信号，左侧脑室后角及下角旁弥散加权成像(DWI)高信号。脑血管造影(DSA)(2015年12月2日：右侧椎动脉纤细。(3)安徽某三甲医院头颅MRI(2018年1月23日)：考虑多发性硬化，右侧小脑半球微出血可能。 我院头颅MRI(2018年2月28日)：脑白质弥漫性对称性异常信号；左侧半卵圆中心、右侧胼胝体DWI高信号；MRI磁敏感加权成像(SWI)提示脑内多发微出血灶；脑退行性改变。颈椎MRI(2018年3月13日)：颈3/颈4、颈4/颈5、颈5/颈6椎间盘膨出，颈椎退行性改变。腰椎MRI(2018年8月11日)：胸12/腰1、腰1/腰2、腰2/腰3、腰3/腰4、腰4/腰5椎间盘突出，腰椎退行性改变(图1)。 1.7 基因检测结果 患者2018年7月31日行基因检测，HTRA1基因发现c.847G>T(编码区第847号核苷酸由G变为T)的纯合核苷酸变异，该变异导致编译第283号的甘氨酸(Gly)密码子变为终止密码子(p.Gly283Ter)，从而使肽链合成提前终止，为无义变异。该变异可能导致蛋白质功能受影响。 患者父母亲及儿子均为HTRA1基因(c.847G>T)杂合突变(图2)。同时检测了患者NOTCH 3基因，无异常发现。患者家系图谱见图3。 1.8 诊断 根据Fukutake[3]总结既往病例提出的诊断标准，患者出现以下情况时，应考虑CARASIL诊断：(1)早发的白质脑病，出现锥体和锥体外系症状，影像学证实存在广泛性白质病变；(2)青少年期出现谢顶；(3)早年出现急性反复性腰痛，或腰椎影像学检查显示脊柱退行性改变和椎间盘病变；(4)具有符合常染色体隐性遗传特点的家族史。若临床高度怀疑CARASIL，需进一步行HTRA1基因检测确诊。本病例完全符合CARASIL的诊断条件。
1.9 治疗及预后 患者诊断明确，入院后停用泼尼松和硫唑嘌呤，改用阿司匹林抗血小板聚集，改善脑循环，促进脑细胞代谢等治疗，但2 d后患者出现大便失禁1次，多次小便失禁，持续3 d后，患者家属自行继续给于患者服用泼尼松和硫唑嘌呤，患者未再出现大便失禁，小便失禁次数较前减少。出院时患者肢体肌力改善不明显，无大便失禁。 出院后随诊，一直服用阿司匹林预防脑梗死(仍然自行服用泼尼松及硫唑嘌呤)，目前患者已四肢强直，卧床不起，不能对答，合并严重肺炎，病情危重。 2 结果 2.1 本病例影像学检查分析 2014至2018年患者多次接受影像学检查，头颅MRI Flair序列可见颞极白质病变，头颈CTA示右侧椎动脉纤细，MRI SWI序号示多发微出血。头颅MRI与文献MRI[23]表现对比，特殊的外囊双边线性病变及桥小脑脚的弓形征随着病情的进展逐渐显现出来(图4)。 2014、2015及2018年头颅MRI脑白质病变Ylikoski量表[24]评分总分分别为27、32和46(表1)。 2.2 本病例和文献报道CARASIL病例临床基本特征分析 见表2。对27个家系中37例患者进行分析：男17例，女20例；诊断年龄为24～50岁，平均(33.4±7.3)岁；86%患者存在脱发，发病年龄为0～34岁，平均(19.4±9.8)岁；81%患者出现反复腰痛，发病年龄为14～39岁，平均(26.6±6.3)岁；发现白质病变年龄为24～45岁，平均(31.3±5.3)岁；89%的患者出现步态异常，发病年龄为22～45岁，平均(30.0±5.9)岁；38%患者在30岁左右出现情绪改变；73%患者有认知损害，发病年龄为24～50岁，平均(32.7±7.1)岁(注：teens及20S分别按16及25统计)。
2.3本病例及文献报道CARASIL病例神经系统症状分析 见表2。神经系统症状出现在30岁左右，平均19岁开始脱发，而腰痛症状要晚7年，平均在26岁左右出现。CARASIL特殊临床表现包括：癫，偏头痛，眩晕，脑出血，听力下降，退行性膝关节炎，颅骨不对称等(表2)。本例患者脑DSA发现右椎动脉发育异常，全程纤细(遗憾的是DSA影像资料丢失)，应该与患者2014年突发的眩晕症状有关。头颈CTA的大动脉形态如图4E所示。 2.4 本病例和文献报道CARASIL患者基因检测结果分析[2.4～22,本病例] 经基因检测确诊的CARASIL家系有27个(20个近亲结婚家庭)，共发现22个HTRA1基因突变位点(注：c.496C>T有纯合及杂合两种，仅统计1个)，其中20个为纯合突变，2个是复合杂合突变，1个是杂合突变(表2)。 3 讨论 迄今为止，本病例及文献报道经基因检测确诊的CARASIL家系有27个(20个近亲结婚家庭)，共发现22个HTRA1基因突变位点(注：c.496C>T有纯合及杂合两种，仅统计1个)，其中20个为纯合突变，2个为复合杂合突变，1个为杂合突变。CARASIL患者的神经系统症状多出现在30岁左右，平均19岁开始脱发，而腰痛症状要晚7年出现，平均在26岁左右出现。 CARASIL的特殊临床表现包括癫、偏头痛、眩晕、脑出血、听力下降、退行性膝关节炎、颅骨不对称等。本例患者DSA检查发现右椎动脉发育异常，全程纤细，与患者2014年突发的眩晕症状可能有关。复习文献既往未曾见右侧椎动脉纤细及发育异常的报道，也许是CARASIL特殊临床症状的一种补充。 CARASIL影像学表现需与呈现弥漫性脑白质病变的其他血管性和非血管性的各种脑病相鉴别。(1)与伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy CADASIL)鉴别：CADASIL与CARASIL临床表现高度相似，但CADASIL患者脑卒中出现较晚(平均45岁)，且脑卒中前10年常有先兆性偏头痛发作，而在复习文献及本病例总计37例CARASIL患者中，仅有5例出现头痛症状，少见典型偏头痛症状[3例(8%)][8,12,15,17,18];CADASIL一般无早年脱发或反复腰痛史，CADASIL突变基因Notch3是关键鉴别点，符合常染色体显性遗传。其次还要与遗传性内皮细胞病伴视网膜病变、肾病和脑卒中(HERNS)、遗传性血管病、肾病、动脉瘤和肌肉痉挛(HANAC)、法布里病(Fabry病)，家族性脑淀粉样血管病等遗传疾病相鉴别[25,26]。(2)与多发性硬化鉴别：目前对CARASIL的认识尚不足，与文献报道类似[14]，本病例也曾误诊为多发性硬化(2年)，从初诊开始历经4年才得以确诊。CARASIL与多发性硬化的疾病演变过程及MRI表现有诸多相似之处，有时鉴别困难。 表3总结了脑小血管病与多发性硬化的MRI特征性差异可供参考[27]。此外还有很重要的一点供鉴别，脑小血管病合并有微出血表现[14,18,21](本病例见图4F)，而多发性硬化不伴有出血征象[27]。脑小血管病与多发性硬化的临床特征性差异见表3。 本病例2015和2018年两次腰穿检测结果：血清及脑脊液寡克隆带(-)，血清及脑脊液AQP4-IgG(-)，不支持多发性硬化或脱髓鞘疾病的诊断。并且采用脑白质病变评价量表(Ylikoski等[24])分别对患者2014、2015和2018年头颅MRI进行评分，结果分别为27分、32分和46分(表1)，观察到患者脑白质病变明显扩大，进行性加重，渐出现脑室系统扩大、脑沟、脑裂增宽等脑萎缩表现，病情进展迅速。 本病例的头颅MRI图像和CADASIL早期的颞极特征性白质病变(O’Sullivan征)与李伟新等[21]报道的3例CARASIL患者的头颅MRI特征是一致的。虽然，2014年头颅MRI并未观察到CARASIL的特征性表现：外囊双边线性病变及桥小脑脚的弓形征[23]，但2018年头颅MRI已可见外囊双边线性病变及桥小脑脚的弓形征，故推测随着脑白质病变的进展及脑萎缩的加重，MRI的两种特殊表现可逐渐呈现(图4)。
Hara等[2]探讨了CARASIL的可能分子机制，HTRA1基因位于染色体10q上的2.4-Mb区，HTRA1基因的突变可导致HTRAl蛋白酶活性下降，不可抑制转化生长因子-β(transforming growth factorβ，TGF-β)家族成员的信号传导。TGF-β家族成员的信号传导与血管新生和重构密切相关，TGF-β过表达促进细胞外基质形成、聚积和血管纤维化。 CARASIL病理学改变类似于小动脉硬化，主要包括脑小动脉外膜明显变薄，壁细胞外基质减少，中膜严重玻璃样变，平滑肌细胞大量脱失，内膜纤维化增厚，内弹力层增厚、断裂以及管腔向心性狭窄。脑白质区出现明显的髓鞘苍白，皮质下U型纤维保存[28]。 因此，CARASIL的治疗和普通脑小血管病一样，目前主要是应用抗血小板聚集药物的对症治疗。Ziaei等[20]报道了一家3姐妹均出现HTRA1纯合突变(c.805insG)，具有CARASIL的所有典型特征，伴有脊髓炎及慢性非季节性复发性鼻炎，3例患者脊髓MRI T2加权像呈高信号，表现为下肢无力，对皮质类固醇(甲泼尼龙)治疗敏感。结合本例患者为何在停止已用了2年本是治疗多发性硬化的泼尼松及硫唑嘌呤治疗后，临床症状迅速恶化，而再次用上后症状又有所缓解，是否能用HTRA1基因突变(c.847G>T)来解释？本病例的脑白质病变是否有免疫或炎性因素的参与？已有研究表明TGF-β具有良好的免疫调节作用[29]，也有研究表明炎性反应参与脑小血管病的发生[30]。本病例的这些治疗效应有待进一步研究证实。由于对HTRA1基因型与表型的相关性研究非常有限，本病例无脊髓病变表现，所以在HTRA1基因突变导致脑白质病变的发病机制中，有可能涉及免疫或炎性因素，需进一步研究证实。然而，激素治疗脑血管病也是不可取的，患者1年后病情加重合并严重肺炎，与患者持续口服激素及免疫抑制剂可能相关。 目前，CARASIL尚无特效治疗，文献报道患者一般在出现神经症状后10年内死亡，也有生存期达20年以上者[31]。本例患者口服阿司匹林治疗，随访1年余，发病5年后病情危重预后不佳。 最近，有研究[32](2019)指出单一的HTRA1杂合子突变的致病作用仅局限于中枢神经系统疾病，与典型的CARASIL不同的是，脑卒中发作和认知损害多出现较晚，并且没有诸如脊椎病和脱发之类的神经系统外的症状。随着精准医学的发展，对CARASIL进行HTRA1基因突变位点的功能分析与研究，可为CARASIL的治疗带来希望，可能给非遗传性脑小血管病提供新的治疗策略。 参考文献 [1]Yanagawa S,Ito N,Arima K,et al.Cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy[J].Neurology,2002,58(5):817-820 [2]Hara K,Shiga A,Fukutake T,et al.Association of HTRA1 mutations and familial ischemic cerebral small-vessel disease[J].N Engl J Med.2009,360(17):1729-1739 [3]Fukutake T Cerebral Autosomal Recessive Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy(CARASIL):From Discovery to Gene Identification[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2011,20(2):85-93 [4]Ito S,Takao M,Fukutake T,et al.Histopathologic analysis of cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy(CARASIL):A report of a newgenetically confirmed case and comparison to 2 previous Cases[J].J Neuropathol Exp Neurol,2016,75(11):1020-1030 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