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1 病例简介 患者女，25岁，蒙古族，以“突发右侧肢体无力1个月余”于2008年6月10日收入院。患者主诉于入院前1个月余午睡后出现右腿麻木，无明显无力，未在意，次日晨起时发觉右侧肢体麻木加重，自觉没有知觉，伴有右侧肢体无力，易摔倒，需要人扶持方能行走，无头痛头晕、恶心呕吐、视物不清、言语不利、发热，遂到当地医院就诊，行颅脑MRI检查示双侧脑白质广泛病变、累及胼胝体及脑干，DWI示左侧侧脑室旁高信号。予以“营养脑细胞”治疗（具体不详），患者近2周来自觉右侧肢体无力的症状有减轻，可以无需扶助行走。 既往史：否认有高血压、糖尿病、冠心病病史。2年前居住区流行麻疹，曾患有麻疹病史，但未加治疗而自行痊愈。否认有不良的嗜好。右利手。近3年来开始出现脱发。 家族史：患者父母体健，系姑表亲结婚（图3.5-1），患者有两位姐姐，一位兄长。除大姐外，其二姐和哥哥均有脱发。二姐在23岁时曾有外伤史，1个月后时诉头痛，之后不治身亡，具体原因不详。哥哥28岁时因行走不稳考虑颈椎病的可能，行颈椎手术，术后症状无改善，现已瘫痪卧床，曾行颅脑检查示脑白质病变，并有腰痛的病史。 入院查体：BP110/60mmHg（右侧），115/60mmHg（左侧），皮肤黏膜无黄染、皮疹，表浅淋巴结未触及肿大。秃顶（图3.5-2）。脊柱无侧弯。心肺腹检查未见异常。 神经系统查体：神志清，言语清，时间、人物定向力可，理解力欠佳，计算力欠佳，简易精神状态检查（mini-mental state examination，MMSE）评分：22分。双侧瞳孔等大正圆，对光反射灵敏，双鼻唇沟对称，伸舌居中，余颅神经检查未见明显异常。四肢肌张力正常，右上肢肌力5级，右下肢肌力4级，右侧轻度偏瘫步态，双侧指鼻及跟膝胫试验稳准，右侧腱反射较左侧活跃，右侧Babinski征阳性，右侧Chaddock征阳性。深浅感觉未见明显异常，颈软无抵抗，脑膜刺激征阴性。 实验室检查：血常规、血生化、尿常规及ESR均正常；抗核抗体，抗双链脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）抗体，抗可提取性核抗原（extractable nuclear antigen，ENA）抗体均正常；抗中性粒细胞抗体胞浆抗体：阴性；血免疫球蛋白及蛋白电泳正常；C-反应蛋白20.40mg/L（正常范围0～8mg/L）；凝血功能的凝血酶原时间10.4秒（正常范围10.5～13.5秒），纤维蛋白原4.35g/L（正常范围2～4g/L）；叶酸、维生素B12均正常；甲状腺功能正常；免疫八项正常；脑脊液的常规、生化、涂片找细菌均正常。脑电图正常。颈部及下肢血管彩超均未见异常。
图3.5-1患者家系图 腰椎正侧位片示腰椎退行性变（图3.5-3，2008年6月11日）。
图3.5-2 患者头顶部头发稀疏（2008年6月11日，入院时征得患者同意拍摄）'
图3.5-3 患者腰椎正侧位X线片（2008年6月13日），可见腰椎退行性变 颅脑MRI（2008年6月11日）示：双侧皮层下白质内、脑桥内、胼胝体可见多发斑点、小片状长T1长T2异常信号，双侧脑白质可见弥漫异常信号，对称性分布，中线结构未见移位（图3.5-4）。随访半年后（2008年12月5日）复查颅脑MRI示：DWI双侧中央前回可见对称点状高信号，颅内异常脑白质病变，与半年前MRI比较病变范围有扩大（图3.5-5）。
图3.5-4 患者颅脑MRI（2008年6月11日） A.MRI T2WI显示双侧皮层下白质内多发的缺血病灶，双侧脑白质对称性、弥漫异常信号（箭头）；B.液体衰减反转恢复（FLAIR）成像显示脑白质广泛的脱髓鞘性病变（箭头）
图3.5-5 患者半年后（2008年12月5日）随访复查，双侧脑白质异常信号较前有扩大（箭头） A.MRI T2WI；B.FLAIR像颈椎MRI：C3～T1椎间盘突出，颈椎后韧带骨化，继发性椎管狭窄（图3.5-6）。 皮肤及外周血管（小腿外侧）活检病理结果：皮肤活检未见异常。动脉血管可见内弹力板结构不清、中层弹力纤维有断裂，胶原纤维及平滑肌排列紊乱。电镜下在内皮下及平滑肌细胞层均未发现嗜锇颗粒。 入院诊断：伴皮质下梗死和白质脑病的脑部常染色体隐性动脉病、轻度认知功能障碍 诊疗经过：入院后给予阿司匹林抗血小板聚集100mg，1次/日。依达拉奉清除自由基30mg，2次/日。对症治疗，患者右侧肢体无力的症状较前有缓解，右上肢5级，右下肢5－级；在完善实验室检查、血管检查以及病理活检后，患者出院，继续服用阿司匹林100mg，1 次/日。
图3.5-6 患者半年后（2008年12月5日）随访复查颈椎MRI，可见C3～T1椎间盘突出，继发性椎管狭窄（箭头） 2 讨论伴皮质下梗死和白质脑病的脑部常染色体隐性动脉病（cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL）是一种罕见的青年发病的遗传性脑血管病，1965年日本学者首次报道［1］，临床主要表现为反复发作的卒中、进行性运动和认知功能下降，并伴秃头和腰痛的特征性症状，且缺乏脑血管疾病的危险因素。1995年Fukutake等［2］总结了17例病例报告，指出该病可能为常染色体隐性遗传的模式，鉴于当时国际上已存在常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）这一病名，而两者在临床、影像、病理有很多相似性，而前者符合隐性遗传的特征，故将其命名为CARASIL［3］。到目前为止，全球共报道约50例患者，绝大多数病例来自日本，国内也有散在的病例报道［4］。其病理学改变主要是小动脉出现动脉粥样硬化伴内膜增厚和胶原纤维沉积、平滑肌缺乏、中膜中层玻璃样变性、管腔变窄，与非遗传性缺血性小血管病的病理改变类似。影像学上，颅脑MRI可见特征性的改变，脑白质弥漫性高信号和多发的腔隙性梗死，其中侧脑室旁和深部白质较常受累，而表面白质（U形纤维）则相对保留［5］。皮层下白质在20岁时开始出现高信号并呈对称性融合，而此时并不发生梗死，提示白质病变的发生先于临床症状的出现。这些病变逐渐向基底节区、丘脑、脑干和小脑发展。其中CADASIL的特征性颞极和外囊白质的病变也可见于一些CARASIL的患者。 本病例患者的父母为姑舅表亲，患者无血管病的危险因素，血压也在正常范围，发病是卒中样起病的形式，表现为一侧肢体的轻偏瘫，有秃发和轻度认知功能障碍，其兄长也有可疑的病史。颅脑MRI检查与CARASIL的影像学特征相符，表现为双侧脑白质弥漫性、对称分布的异常信号，双侧皮层下白质内、脑桥内、胼胝体可见多发的梗死灶。患者在此次发病前无任何的临床症状，说明白质的广泛病变先于缺血的病灶存在；在半年后的随访发现，即使患者未有相应的临床症状，DWI上也发现有新鲜的腔隙性缺血病灶，而且白质的病变范围也较前有所扩大，提示病变的持续性进展。患者的大血管检查均未见异常，外周动脉的病理结果则符合缺血性小血管病的病理改变，支持该病的病变是在小血管。患者的临床、影像及病理特征符合Fukutake等总结的CARASIL的诊断标准［2］。然而，本例患者未曾出现腰痛的症状，而颈椎MRI检查提示明确椎间盘突出，相对于腰椎病变更为明显，说明患者的椎关节病变以颈椎为主，而其兄长也曾因为颈椎病变行手术治疗，提示有可能二者都是以颈椎受累为主，这与以往日本所报道的病例不太一致，是否存在有种族的差异可能，有待病例的积累而进一步研究。 2009年4月，Hara等发表的研究表明，编码HtrA丝氨酸蛋白酶的高温必需因子A-1 （high temperature factor A-1，HTRA1）基因与CARASIL相关［6］，HTRA1基因位于10号染色体q25.3～q26.2，HtrA丝氨酸蛋白酶的主要功能是抑制转化生长因子β（transformation growth factor-β，TGF-β）信号转导系统；HTRA1基因的无义和错义突变将导致该蛋白酶活性下降、功能丧失，而在CARASIL患者发生病变的血管中膜中层上，TGF-β表达较高。TGF-β家族信号系统与血管生成、重塑密切相关，并且在血管内皮细胞和平滑肌细胞分化中发挥多方面的作用，TGF-β家族信号的失调可导致遗传性血管病变，TGF-β受体缺陷可引发遗传性出血性毛细血管扩张症，而TGF-β信号激活则会发生Marfan综合征等相关疾病［7，8］；在CARASIL病例中发现TGF-β表达的异常，说明TGF-β信号的失调与遗传性缺血性脑小血管病变有关［6］。CARASIL的临床常见表现除了脑小血管病变引发的相应症状之外，还出现秃顶、骨骼系统的退行性变，这些主要的临床特点也是由于抑制TGF-β家族成员的信号发生失调所引起的［9，10］，因而推测TGF-β家族信号的增强是CARASIL发病的原因。进一步探讨TGF-β信号系统在小血管病中的意义对于今后疾病的治疗意义重大。 专家点评 吴志英伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病（CARASIL），在中国人群中报道极少。该病例报道通过临床特点、实验室检查、影像学检查、病理结果、诊治及随访等方面的详细介绍，使临床医生对CARASIL的认识进一步提高。HTRA1是CARASIL的致病基因。尽管该病例未检测HTRA1基因突变，其临床特点非常符合CARASIL，应引起临床医生重视。建议对该病例及其家族成员进行HTRA1基因突变筛查，有助于明确诊断。 参考文献 1．Maeda S，Nakayama H，Isaka K，et al．Familial unusual encephalopathy of Binswanger’s type without hypertension［J］．Folia Psychiatr Neurol Jpn，1976，30：165-177． 2．Fukutake T，Hirayama K．Familial young-adult-onset arteriosclerotic leukoencephalopathy with alopecia and lumbago without arterial hypertension［J］．Eur Neurol，1995，35：69-79． 3．Bowler JV，Hachinski V．Progress in the genetics of cerebrovascular disease：Inherited subcortical arteriopathies［J］．Stroke，1994，25：1696-1698． 4．Zheng DM，Xu FF，Gao Y，et al．A Chinese pedigree of cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy（CAR ASIL）：Clinical and radiological features［J］．J Clin Neurosci，2009，16：847-849． 5．Fukutake T．Cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy （CARASIL）：From discovery to gene identification［J］．J Stroke Cerebrovasc Dis，2011，20：85-93． 6．Hara K，Shiga A，Fukutake T，et al．Association of HTRA1 mutations and familial ischemic cerebral smallvessel disease［J］．N Engl J Med，2009，360：1729． 7．Grainger DJ．Transforming growth factor b and atherosclerosis：So far，so good for the protective cytokine hypothesis［J］．Arterioscler Thromb VascBiol，2004，24：399-404． 8．Dijke P，Arthur HM．Extracellular control of TGF-βsignaling in vascular development and disease［J］．NatRev Mol Cell Biol，2007，8：857-869． 9．Hadfield KD，Rock CF，Inkson CA，et al．HtrA1 inhibits mineral deposition by osteoblasts：Requirement for the protease and PDZ domains［J］．J Biol Chem，2008，283：5928-5938． 10．Urano T，Narusawa K，Kobayashi S，et al．Association of HTRA1 promoter polymorphism with spinal disc degeneration in Japanese women［J］．J Bone Miner Metab，2010，28：220-226． 来源：《中国卒中杂志病例精选》作者：王春雪 张宁页码：100-104出版：人民卫生出版社 |
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