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胎儿股骨长度是超声监测胎儿生长发育的指标之一。胎儿股骨短的现象较为常见，通常会引起患者的焦虑心理，产科医生在临床处理中也存在一些困惑。现对胎儿股骨短的临床意义及处理作一综述。
一、胎儿股骨短的诊断标准 股骨包括骺端、干骺端和骨干。超声测量胎儿股骨长的标准方法是使探头与股骨平行，显示整条股骨干，测量骨化的股骨干，但不包括股骨头和骨骺[1]。目前股骨短没有统一诊断标准，可参考以下方法：（1）测量值低于相应孕周平均值的2个标准差[2]或1.5个标准差[3]；（2）测量值比相应孕周小2-3周；（3）测量值低于相应孕周参考值的第5百分位数[4]。 大部分临界的胎儿股骨短在正常变异范围内。发现胎儿股骨短的孕周越早，预后越差。妊娠早期发现的股骨短，通常是致死性骨骼发育异常[4]。妊娠18-24周发现的单纯股骨短胎儿，其中13%经随访正常[5]。妊娠晚期发现的临界状态的股骨短胎儿多数预后较好[2]。胎儿股骨短需要3-4周复查超声[6]，如果进行性缩短，需要引起临床医师高度重视。
二、胎儿股骨短的常见原因 1.先天性骨骼发育异常：先天性骨骼发育异常多为常染色体显性或隐性遗传。成纤维母细胞生长因子受体3（fibroblast growth factor receptor，FGFR）是一种表达于软骨细胞表面的酪氨酸激酶受体，其基因突变可引起致死性侏儒和软骨发育不全/低下[1-2]。胶原蛋白基因突变也是骨骼发育异常的常见原因，分为Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型与成骨不全有关，Ⅱ型与软骨生成不全/低下有关[4]。 常见的先天性骨骼发育异常包括：
（2）软骨发育不全/低下：为常染色体显性遗传，与“父龄效应”（父亲年龄＞40岁）有关。纯合型为致死性病变，较为罕见；杂合型为非致死性，较为常见。通常在妊娠中期末或妊娠晚期经超声发现股骨短，产前确诊率较低。患儿出生后个体差异较大[1,4]。 （3）成骨不全：表现为骨折、蓝巩膜、牙本质生成不全。共有4型，其中Ⅱ型最为严重，为致死性。产前超声表现为股骨短、弯曲、成角骨折等[4]。高分辨率的超声可于妊娠14-16周筛查出Ⅱ型成骨不全，于妊娠18-20周筛查出部分Ⅲ型成骨不全。部分病例无骨折且长骨弯曲不明显，超声很难确诊，可通过绒毛成纤维细胞培养进行产前诊断[7]。 （4）软骨生成不全/低下：是致死性畸形，Ⅰ型为常染色体隐性遗传，Ⅱ型为常染色体显性遗传。在妊娠中期超声即可发现。超声表现为四肢极其短小、头颅大、椎骨骨化差及胸腔狭小。Ⅰ型有肋骨骨折，Ⅱ型无肋骨骨折。其中30%合并胎儿水肿，50%合并羊水多及脑积水、心、肾等畸形[1,4]。 （5）其他：长骨短还可见于Grebe综合征、短肋多指综合征、低磷酸酯酶症等。 目前产前超声对大部分骨骼发育异常都无法做出明确诊断，且无法分型，但重要的是通过产前超声可以鉴别致死性和非致死性骨骼发育异常。回顾性研究表明，有经验的超声医生对致死性骨骼发育异常的诊断正确率可达75%-100%[2]。致死性骨骼发育异常占活产总数的（0.95-1.5）/10 000，其中40%-60%为致死性侏儒、软骨生成不全和Ⅱ型成骨不全，均可在产前通过超声检查发现[8]。如果股骨长度比相应孕周平均值的2个标准差还低0.5 cm[6]、股骨长/足长＜1、股骨长/腹围＜0.16[9]，提示骨骼发育异常。Parilla等[9]报道了31例骨骼发育异常病例，其中产前诊断致死性侏儒8例、成骨不全6例、软骨发育不全3例、Roberts综合征2例、Ellis-van Creveld综合征、脊柱骨骺发育不良和干骺发育不良各1例；致死性骨骼发育异常的产前超声指标主要包括长骨显著短小、股骨长/腹围＜0.16、明显的骨弯曲和骨折、以及小胸腔、短肋和心胸比率增大。黄林环等[2]研究显示，57例长骨短胎儿行脐血染色体和FGFR3基因检测，发现先天性骨骼发育异常21例，长骨长度低于相应孕周平均值的4个标准差，其中致死性骨骼发育异常者低于8个标准差；股骨长/腹围＜0.16预测胸廓狭窄的敏感性和特异性分别为100%和85.7%，优于以下3项指标：胸围／腹围＜0.77、胸围／头围＜0.56和除外心脏畸形后心胸比率＞0.60。如果骨骼发育异常合并妊娠早期颈项透明层增厚，则85%为致死性[10]。 2.胎儿染色体异常：股骨短是胎儿染色体非整倍体的超声软指标之一，常见于三倍体和Turner综合征，且常合并其他结构异常[11]。胎儿股骨短筛查21-三体的敏感性为24%，假阳性率为4.7%，RR为2.7[11-12]。Fukada等[3]研究显示，549例日本孕妇中，7例妊娠20周前发现股骨和肱骨短（低于相应孕周平均值的1.5个标准差），均伴有其他结构畸形，其中3例有染色体异常。李莉等[13]研究显示，双侧股骨长度均低于相应孕周平均值的2个标准差、但骨骼形态正常的40例胎儿中，2例为21-三体；妊娠中期发现股骨长度比相应孕周平均值的2个标准差还低0.5 cm以上者，染色体异常的风险明显增大。黄林环等[2]研究显示，57例长骨短胎儿中，8例染色体异常，其股骨长度低于相应孕周平均值的2-4个标准差，且伴有骨骼系统以外的异常。 3.胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）：FGR时股骨可偏短，但常合并腹围偏小。如果估计胎儿体重低于该孕周参考值的第10百分位数，应考虑FGR。单纯FGR通常不伴骨骼形态异常和其他结构畸形[2,4]。
三、影响股骨长度的因素 影响股骨长度的因素包括种族、遗传、吸烟等。Ogasawara[14]研究显示，亚洲人股骨长度低于白种人，白种人股骨长度低于黑种人。胎儿股骨长度与母亲的身高成正比[15-16]。母亲吸烟则胎儿股骨偏短[15]。Borgida等[17]研究显示，不同检查机构的股骨长度参考值存在差异。因此，应根据影响因素调整参考值，建立相应的计算公式。目前我国尚无基于大样本人群的参考值，一直沿用国外的参考值。由于亚洲人股骨长度低于白种人，妊娠晚期发现单纯性股骨临界偏短，应结合个体差异、遗传等因素，考虑到正常变异的可能。 此外，有研究认为由于存在种族差异，使用同一股骨长参考值筛查21-三体会增加假阳性率[14]，但也有研究认为对假阳性率没有影响[15]。
四、胎儿股骨短的处理 产前诊断发现的致死性骨骼发育异常和染色体非整倍体建议引产。但超声对部分骨骼发育异常的诊断作用有限，如果怀疑骨骼发育异常，需要进一步检查：留取脐血、胎盘绒毛等行染色体检测；怀疑成骨发育不全者行皮肤活检，检测胶原蛋白基因；胎儿全身放射性检查；尸解行骨骼组织学检测[18]。如果有已知突变位点的先证者，可进行分子生物学诊断。如果无先证者，可对热点突变位点进行检测。通过聚合酶链反应-限制性片段长度多态分析、基因测序等技术，可检测胎儿FGFR3基因第10外显子c.1138G＞A杂合型突变导致的软骨发育不全[19-20]、FGFR3基因第13外显子基因突变导致的软骨发育低下[21]、以及c.1108G＞T（G370C）突变导致的致死性骨骼发育异常[22]。继续妊娠者应定期复查超声，向孕妇告知胎儿预后、疾病进展以及再次妊娠的发病风险。新生儿建议儿科进一步检查，评估有无其他异常。 综上所述，胎儿股骨短主要见于先天性骨骼发育异常、染色体异常和胎儿生长受限。产前超声可以帮助诊断致死性骨骼发育异常。 参考文献 [1]边旭明. 实用产前诊断学[M]. 北京: 人民军医出版社, 2008: 512-513. [2]黄林环, 方群, 谢红宁, 等.胎儿短长骨的产前诊断及临床分析[J]. 中华医学杂志, 2007, 87(45):3178-3182. [3]Fukada Y, Yasumizu T, Takizawa M, et al. The prognosis of fetuses with a shortened femur and humerus length before 20 weeks of gestation[J]. Int J Gynaecol Obstet, 1997, 59(2):119-122. [4]严英榴, 杨秀雄. 产前超声诊断学[M]. 2版. 北京: 人民卫生出版社, 2012: 415-424. [5]Papageorghiou AT, Fratelli N, Leslie K, et al. Outcome of fetuses with antenatally diagnosed short femur[J]. Ultrasound Obstet Gynecol, 2008, 31(5):507-511. [6]Kurtz AB, Needleman L, Wapner RJ, et al. Usefulness of a short femur in the in utero detection of skeletal dysplasias[J]. Radiology, 1990, 177(1):197-200. [7]Pepin M, Atkinson M, Starman BJ, et al. Strategies and outcomes of prenatal diagnosis for osteogenesis imperfecta: a review of biochemical and molecular studies completed in 129 pregnancies[J]. Prenat Diagn, 1997, 17(6):559-570. [8]Krakow D, Alanay Y, Rimoin LP, et al. Evaluation of prenatal-onset osteochondrodysplasias by ultrasonography: a retrospective and prospective analysis[J]. Am J Med Genet A, 2008, 146A(15):1917-1924. [9]Parilla BV, Leeth EA, Kambich MP, et al. Antenatal detection of skeletal dysplasias[J]. J Ultrasound Med, 2003, 22(3):255-258. [10]Khalil A, Pajkrt E, Chitty LS. Early prenatal diagnosis of skeletal anomalies[J]. Prenat Diagn, 2011, 31(1):115-124. [11]Drugan A, Johnson MP, Evans MI. Ultrasound screening for fetal chromosome anomalies[J]. Am J Med Genet, 2000,90(2):98-107. [12]Nyberg DA, Resta RG, Luthy DA, et al. Humerus and femur length shortening in the detection of Down's syndrome[J]. Am J Obstet Gynecol, 1993, 168(2):534-538. [13]李莉, 何冰, 罗琳, 等. 超声诊断胎儿股骨偏短的临床评估意义[J]. 西部医学, 2011, 23(7):1336-1338. [14]Ogasawara KK. Variation in fetal ultrasound biometry based on differences in fetal ethnicity[J]. Am J Obstet Gynecol, 2009,200(6):676.e1-4. [15]Johnsen SL, Wilsgaard T, Rasmussen S, et al. Longitudinal reference charts for growth of the fetal head, abdomen and femur[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2006,127(2):172-185. [16]Pierce BT, Hancock EG, Kovac CM, et al. Influence of gestational age and maternal height on fetal femur length calculations[J]. Obstet Gynecol, 2001,97(5 Pt 1):742-746. [17]Borgida AF, Zelop C, DeRoche M, et al. Down syndrome screening using race-specific femur length[J]. Am J Obstet Gynecol, 2003,189(4):977-979. [18]Hurst JA, Firth HV, Smithson S. Skeletal dysplasias[J]. Semin Fetal Neonatal Med, 2005,10(3): 233-241. [19]罗春玉, 张菁菁, 马定远, 等. 软骨发育不全的产前基因诊断[J]. 现代妇产科进展, 2014, 23(1): 41-43. [20]黄轩, 黄林环, 方群, 等. 软骨发育不全的产前基因诊断[J]. 中华医学遗传学杂志, 2008, 25(4):427-429. [21]李琳迪, 蓝丹, 杨湖, 等. 软骨发育不全与软骨发育低下家系的FGFR3基因突变分析[J]. 临床儿科杂志, 2014, 32(4): 384-387. [22]卢彦平, 程静, 汪龙霞, 等. 胎儿短肢畸形的基因突变位点筛查[J]. 中华围产医学杂志, 2012, 15(8): 490-493. 作者：朱毓纯, 孙瑜 来源：中华围产医学杂志公众号 |
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