间充质干细胞治疗神经系统疾病——脊髓小脑性共济失调

脊髓小脑性共济失调

   脊髓小脑性共济失调是遗传性共济失调的主要类型，大多数呈常染色体显性遗传，具有高度遗传异质性。迄今为止，已有40多个亚型被报道。SCA最常见的发病机制是CAG重复扩展引起编码蛋白多聚谷氨酰胺链延长。SCA全球患病率为0 ~ 5.6/100,000，平均每100,000个人中有2.7例。不同SCA亚型有明显的地理和种族差异，这通常是由于建立者效应的存在。所谓建立者效应即携带疾病等位基因的少数个体通过迁移或新发突变决定其后代的基因频率。

   SCA多于成年发病，但在儿童和老年人中亦可出现。SCA主要的临床表现是小脑性共济失调，除此之外，也可出现眼肌麻痹、慢眼运动、视神经萎缩、视网膜色素变性、构音障碍、锥体束征、锥体外系征、肌萎缩、周围神经病和认知障碍等。部分SCA的发病与其致病基因编码区域重复序列异常扩增产生多聚谷氨酰胺有关，包括SCA₁、SCA₂、SCA₃、SCA₆、SCA₇，SCA₁₇和DRPLA;此外，SCA₈、 SCA₁₀ 、SCA₁₂和SCA₃₆ 为致病基因非编码区序列重复扩增所致。SCA₃是全球最常见的SCA亚型(占20%~ 50%)，其次是SCA₂( 13%~ 18%)和SCA₆(13%~15%)。大多SCA亚型呈进行性加重，通常会导致患者残疾和过早死亡。其中，SCA₁的进展速度最快，SCA₂和SCA₃/MJD的进展速度中等，SCA₆的进展速度最慢。进展速度有地域差异，来自中国台湾和日本的同类人群较欧洲、美国和巴西的同类人群进展快。

（一）发病和发病机制

   对于许多SCA亚型，即使在一个家庭中，其临床特征也可能有很大差异，部分原因是致病基因动态重复扩增所致。与较短的重复序列相比，较长的重复序列往往会导致更严重的临床症状和发病年龄提前，而重复序列的拷贝数在家系传代过程中呈逐渐递增的趋势，导致发病年龄逐代减小，临床症状逐代加重，这种现象被称为遗传早现。

   1、多聚谷氨酰胺延长

   2、蛋白毒性

   3、RNA毒性

   4、通道功能障碍

   5、线粒体功能障碍

（二）脊髓小脑性共济失调临床特点和诊断

1、临床特点

   (1)对于大多数SCA患者，多在30~40岁隐匿起病，缓慢进展，但是也有儿童期及70岁起病者。一般起病后10~ 20年患者不能行走。

   (2)SCA典型的临床特征是进行性共济失调。首发症状多为下肢共济失调，表现为走路摇晃、易跌倒。随着病情进展出现上肢共济失调，双手笨拙、意向性震颤、书写困难和精细运动技能的丧失。病情进展期患者会出现构音和吞咽障碍。有些患者还会出现眼动异常，包括凝视诱发性眼震、眼球扫视运动异常和复视等。不同亚型可伴有远端肌无力及肌萎缩、帕金森样症状、肌张力障碍、震颤觉及本体感觉丧失、肌阵挛、癫痫和认知障碍等。SCA患者出现睡眠障碍也很常见，包括不安腿综合征、快速眼动睡眠行为障碍、白天过度睡眠、失眠和睡眠呼吸暂停等。

   非共济失调症状在多聚谷氨酰胺SCA中尤为明显。非共济失调症状可能在共济失调之前发生，甚至可能是患者的主要表现。在SCA₇重复序列拷贝数>59的患者中，视力丧失通常是最初的症状。SCA₂致病基因中拷贝数<39的间断重复序列与帕金森病相关，而非共济失调。SCA₁₇患者最初可能表现为精神症状和舞蹈病，而DRPLA的表型谱包括进行性肌阵挛性癫痫、舞蹈性运动和痴呆。

   尽管认知障碍不是典型的SCA临床表现的一部分，但神经心理学测试显示，SCA患者执行功能、视觉空间加工、语言功能和情感调节方面存在细微地异常。这些症状被称为小脑认知情感综合证，被认为是由于小脑的认知部分功能障碍。主要是第6-7小叶，它们通过齿状核和丘脑连接到额叶皮层。导致明显痴呆的认知功能下降很少见，但可见于多谷氨酰胶SCA中，主要是SCA₁₇和DRPLA。

   17% - 26%的SCA患者会出现抑郁症。抑郁症、神经变性和疾病严重程度之间的关系很复杂。抑郁症状随着疾病的发展而恶化，不仅仅是SCA运动障碍的结果。

   (3)SCA各亚型受累部位不同，症状有一定差异。如常染色体显性遗传共济失调患者出现肌萎缩、肌阵挛、面肌和舌肌纤颤、眼睑退缩形成突眼症，提示SCA₃; 眼慢扫视运动和上肢腱反射减弱或消失，提示SCA₂; 视网膜色素变性、视力减退或丧失提示SCA₇;智力衰退提示SCA₁₇。SCA具有高度的临床异质性，同一致病基因导致不同的家系甚至同一家系不同患者的表型存在差异。

(4)有遗传早现现象，同一家系中，后代发病年龄提前，症状及病情进展较上一代更快。

2、辅助检查

   颅脑CT或MRI示小脑萎缩，有时可见脑干萎缩，尤其是脑桥和小脑中脚萎缩;脑干诱发电位可异常，肌电图示周围神经损害;脑脊液检查正常;基因检测是重要的确诊手段，对于重复序列异常扩增引起的SCA可采用荧光标记毛细管电泳片段分析结合克隆测序，对于点突变引起的SCA可采用PCR结合测序进行检测。

3、诊断及鉴别诊断

   根据共济失调病史及家族史，结合MRI发现小脑、脑干菱缩可作临床诊断;分子遗传学检测，用荧光标记毛细管电泳片段分析或PCR扩增结合测序的方法可判断其亚型。

   需排除继发因素引起的共济失调综合征:中毒性共济失调:多发性硬化、多系统菱缩、Wernicke脑病、CJD和小脑肿瘤等以共济失调为表现的中根神经系统疾病:副肿瘤综合征等。

（三）脊髓小脑性共济失调的治疗

   迄今为止，对于脊随小脑性共济失调尚无特异的治疗方案，对症治疗可缓解症状。在过去的几十年中，进行了多种药物的临床试验，发现了潜在的治疗把点。

1、SCA治疗现状

(1)对症治疗: SCA有高度异质性，需对不同亚型给予对症治疗。

   左旋多巴、金刚烷胺可用于缓解帕金森样症状。毒扁豆碱或胞磷胆碱可促进乙酰胆碱合成。巴氯芬或美金刚可缓解肌肉痛性痉挛和肌肉强直。利鲁唑具有抑制突触前谷氨酸释放和激活钾通道的能力，是一种获准用于治疗ALS的药物，目前被重新考虑用于共济失调患者的治疗。伐尼克兰是a4β2神经元烟碱乙酰胆碱受体的部分激动剂，Zesiewicz等人报道伐尼克兰可改善SCA₃患者步态异常和快速轮替运动障碍，但由于其副作用，如恶心、失眠、头晕及抑郁等，导致其使用率仅为40%。

   抗惊厥药丙戊酸可抑制组蛋白去乙酰化酶从而起到神经保护作用，已被提议作为SCA₃/MJD的治疗药物。研究表明高剂量丙戊酸可改善患者的共济失调症状，但该研究中受试者人数少且治疔期短，尚需进一步临床试验证实。维生素E、辅酶Q₁₀可清除自由基，在体内起到抗氧化作用。

(2)支持性治疗

   一般支持性治疗包括物理治疗、职业治疗和心理治疗。通常建议以改善步态、平衡、协调、姿势和肌肉力量为重点的物理疗法。干预措施可能包括常规的理疗练习、计算机辅助培训、跑步机培训和生物反馈疗法。物理疗法可改善非卧床患者和疾病晚期患者的日常生活能力。轻度共济失调惠者的病情改善更为持久。康复及心理治疗在脊髓小脑共济失调早期有重要价值，可以提高患者的行走能力，改善语言、吞咽、平衡功能，提高患者生活质量，增强患者的自信。

2、SCA干细胞治疗

   脊髓小脑性共济失调是一种进行性神经退行性疾病，目前尚无有效的治疗方法。许多致力于神经退行性疾病的干细胞治疗的研究人员将注意力集中在间充质干细胞，因为它们具有安全性且易于分离和扩增。  

   MSCs存在于脐带血、骨髓和脂肪组织中，起着多能祖细胞的作用。MSCs可以分化为间充质谱系细胞，例如成骨细胞、脂肪细胞和软骨细胞，以及其他细胞谱系，例如神经胶质细胞和肝细胞。除了直接分化外，人脐带 间充质干细胞可分泌具有旁分泌和自分泌活性的生长因子，抑制局部炎症、增强血管生成、降低自由基水平、抑制纤维化和凋亡并刺激组织干细胞的募集、保留、增殖和分化。在间充质干细胞条件培养基中可检测到其释放的相关因子，如骨髓源性肝细胞生长因子、成纤维细胞生长因子-2、胰岛素样生长因子-1和血管内皮生长因子等。研究报道，它们在治疗神经退行性疾病和中风间等疾病中有潜在的临床应用。

   有研究报道，在5周龄时将小鼠骨髓来源的MSCs鞘内注射到SCA₁-Tg小鼠中，未经处理的SCA₁-Tg小鼠大多数小脑浦肯野细胞树突较短且分支较少，提示鞘内注射MSCs有效改善了小脑神经元的变性。经MSCs处理后，小鼠的运动协调性能明显提高，与同龄野生型小鼠几乎无差别。2016年，Hirai等将MSCs鞘内注射入1个月大的SCA₁-KI小鼠内，脊髓中运动神经元轴突和髓鞘的变性明显改善。与未处理的小鼠相比，注射MSCs的SCA₁-KI小鼠脊髓运动神经元的神经传导速度降低幅度较小，并且运动不协调性降低。这种作用在6个月后仍存在，提示MSCs有效抑制了SCA₁-KI小鼠的神经系统退行性变。另外有研究发现，MSCs具有保护GABA能和谷氨酸能神经元的作用，最终导致GABA和谷氨酸神经递质以及其受体的增加，使得MJD动物模型脑中突触可塑性得以保留。

   Xu等人发现，HU-MSCs可能通过促进特定的神经营养因子来减轻共济失调小鼠模型中的运动障碍和小脑萎缩。外源HU-MSCs主要分布在小脑和脑桥，无明显差异，小脑中神经营养因子IGF-1、VEGF和NGF的表达明显升高。除此之外，HSP₇₀与SCA₃突变蛋白的降解密切相关。以上结果表明，HU-MSCs的植人是SCA₃的一种潜在治疗方法，可能是通过上调IGF-1/HSP₇₀途径抑制SCA₃突变蛋白的毒性实现治疗效果。

   MSCs作为细胞治疗的工具，目前FDA批准的针对多种疾病的临床试验正在进行，包括脊髓小脑性共济失调。2011年一项研究对脐带 来源的MSC ( UC-MSC )进行了临床试验。在使用MSCs治疗1个月后，患者行走和站立不稳、动作缓慢、上肢肢体运动障碍、书写困难和构音障碍明显改善，国际合作性共济失调评估量表和日常生活活动量表得分明显提高，反映了患者的运动功能和日常生活质量得到了显著改善。2013年的一项研究对UC-MSCs治疗SCA患者的可行性、疗效和潜在毒性进行了评估。研究者招募了16名经基因组学明确诊断的SCA患者，其中包括5例SCA₁、4例SCA₂和7例SCA₃,给予了UC-MSCs的静脉内和鞘内注射。这16例病例在12个月的随访中没有发生与移植相关的严重不良事件。大多受患者的ICARS评分持续改善至少6个月，这表明UC-MSCs治疗可以缓解SCA的症状。2017年在台湾进行的一项I/IIa期临床研究表明，在1年的随访期间未观察到与MSCs注射相关的不良事件，患者对静脉注射的异体MSCs耐受良好。这提示对于SCA₃患者，静脉内注射MSCs似乎是安全且可耐受的。总的来说，MSCs几乎在没有严重副作用的情况下改善了SCA患者的运动能力和日常生活质量。将来还需探索确定最大化治疗益处并最大程度减少不良反应的MSCs移植最佳方案。