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本公众号昨天推送了加州大学戴维斯分校的David E.Olson课题组在Nature上的文章（点击可查看），今天给大家介绍一下分别来自Science News和Nature News上对工作的报道及点评。其中，Science News是采访专业人士对该工作的看法。而Nature News则是来自Weill Cornell Medicine的Gabriela Manzano-Nieves & Conor Liston对该工作的专业评论。 ——Science NEWS—— 来自Johns Hopkins大学的实验心理学家和迷幻剂专家Matthew Johnson评论说：这是一项很酷的工作，可能会成为该领域的“game changer”。长期以来，伊博格碱和其他致幻剂，如麦角酸二乙胺(LSD，分子结构见图1)和psilocybin（裸盖菇素，致幻蘑菇的活性成分，分子结构见图1），都被认为是治疗成瘾和抑郁症的潜在有效药物。精神活性药物似乎有一种不同于其他精神病药物的作用机制，而且只要几次剂量就能产生持久的效力。尽管抑郁症和成瘾的生物学原理是复杂的，但患有这些疾病的人往往会失去他们前额皮质中的一些突触连接。大脑的这个区域与个性、决策和社会行为有关。两种对抗抑郁和成瘾的精神活性化合物LSD和氯胺酮似乎都通过促进树突棘（树突棘是神经元上的小突起，可以帮助神经元相互交流）的生长，帮助大脑这部分的神经元更好地交流。 为了找到一种能起到同样作用的非致幻剂，由加州大学戴维斯分校的化学神经学家David E. Olson领导的研究人员从伊博格碱开始研究。研究小组合成了20种不同的迷幻剂类似物，得到最有希望的命名为TBG的候选化合物。TBG能促进细胞和啮齿动物树突状棘的生长，且在细胞培养和斑马鱼的实验中被证实似乎是安全的，并在小鼠和大鼠中显著减少了寻找酒精和海洛因的行为。令人惊喜的是，单次注射TBG可以防止海洛因复发长达14天。研究小组在《Nature》杂志上报告说，TBG似乎也不像毒品(如可卡因)那样刺激大脑的奖励中心，这表明它可能不会引起依赖性。 来自北卡罗来纳大学教堂山分校的药理学家Bryan Roth说，这些结果是值得注意的，部分原因是它们显示TBG与神经递质血清素（缩写为5-HT，分子结构见图1）受体的一个亚类结合，血清素受体同时也是LSD和psilocybin的靶点。这表明TBG可能使用类似的机制，提供精神活性药物的有益效果而不产生幻觉。然而，他提醒说，许多其它影响血清素的化合物在动物实验中显示出了希望，但在人类身上中并没有起作用。 Olson还指出，因为必须给动物大剂量才能看到有益的效果，所以TBG并不算特别有效。这可能是潜在药物的一个警告信号，因为大剂量的药物通常会产生更多的副作用。因此，他的实验室将寻找更有效的版本。如果他们成功了，就能给目前医疗条件有限的患者带来急需的帮助。
图1. LSD（左上），psilocybin（右上），5-HT（左下），TBG（右下）的分子结构。 ——Nature NEWS & VIEWS—— 20世纪40年代和50年代人们就注意到迷幻LSD和psilocybin具有精神活性，这引起了人们对迷幻化合物在临床上应用的强烈兴趣。但是在20世纪70年代，人们越来越多的开始关注药物的安全性和滥用情况，这使得相关研究受到越来越多的限制。在过去的十年，人们对迷幻化合物的潜在治疗潜力重新产生了兴趣，且有初步的研究结果表明LSD、psilocybin和伊博格碱等药物有望用于治疗难治性抑郁症和创伤后应激障碍。近日，Cameron等人在《自然》杂志上撰文称，他们合成了一种非致幻伊博格碱类似物，有可能用于治疗上瘾行为和抑郁症。 伊博格碱是在西非热带雨林植物Tabernanthe iboga中发现的一种天然生物碱。有临床前数据和小规模研究表明，伊博格碱可能有助于减少患者对药物的依赖、以及对阿片类药物和酒精成瘾的复发风险。这可能是因为伊博格碱能够调节神经元的生长，并改变神经元之间的连接强度(突触可塑性)。然而，伊博格碱也有很强的潜在副作用。首先，它会导致危险的心率异常和神经毒性。第二，该药物在治疗剂量下会产生持久的幻觉。另外，伊博格碱合成难度较高，限制了其产量。 为了解决以上问题，Cameron等人着手设计一种伊博格碱类似物，它既保留了治疗潜力，又减轻了副作用。作者首先系统地删除了分子的关键结构单元，发现伊博格碱的四氢氮杂卓骨架对促进神经元生长和分枝至关重要。该小组随后合成了一系列类似物，这些类似物保留了四氢氮杂卓骨架和促进生长的作用，但毒性则比伊博格碱低很多。最后筛选得到了最有希望的化合物tabernanthalog (TBG)，它可以很容易地一步合成得到。Cameron和他的同事在啮齿类动物和斑马鱼模型中比较TBG和伊博格碱的副作用和治疗潜力。通过诱发小鼠头部抽搐行为的倾向，他们发现TBG比伊博格碱具有更低的致幻潜能。而且TBG对斑马鱼的心脏和发育的毒性也较低。总之，这些数据表明，TBG可能是比伊博格碱更安全的替代品，但仍需要更多的研究来充分了解TBG在不同剂量和急性或慢性给药方案中的毒性。 接下来，研究小组评估了TBG的潜在治疗特性。他们首先评估了TBG的抗抑郁潜力。他们让老鼠接触7天不可预测的、温和的压力刺激，然后用强迫游泳试验来评估化合物潜在的抗抑郁疗效。在这个试验中，老鼠在游泳和不活动之间交替进行，而能减少老鼠不活动的化合物对人体可能有抗抑郁的作用。TBG在治疗后仅一天就对不动行为有快速的抗抑郁作用，其程度可与氯胺酮(一种快速作用的抗抑郁药)相媲美。然而，TBG的效果不如氯胺酮在一周后持久。未来的研究应该评估TBG的抗抑郁作用是否可以通过调整剂量方案或与其他干预措施结合来延长。 然后，Cameron等人在两种啮齿动物成瘾模型中测试了TBG是否可以改变实验动物对阿片类药物和酒精的滥用。在暴饮暴食的模型中，研究人员让老鼠在喝水和20%的乙醇之间做出选择，然后让它们在七周的周期内停止摄入乙醇，从而产生暴饮暴食的行为。TBG治疗可以迅速减少酒精摄入，持续效果至少持续两天，与其他抗瘾药物的效果相当。 在寻求阿片类药物的模型中，老鼠学会了操作一个装置来接受海洛因的静脉注射。在使用TBG治疗后，老鼠的海洛因摄取行为频率迅速下降。而最令人信服的是，Cameron等人发现TBG有效地消除了大鼠在治疗后12-14天的海洛因戒断复发。在使用其他药物进行单一治疗后，很少能观察到这种对复发的显著持久保护，这表明TBG可能对减少戒毒后的复发行为特别有用。 那么，TBG竟然是如何起效的?作者发现TBG能有效地激活血清素2A受体(5-HT2AR)蛋白。当5-HT2AR抑制剂与TBG共同治疗，可阻断TBG在强迫游泳测试中的不动性，暗示了该药物抗抑郁类特性的信号通路。此外，TBG对神经元的促生长作用同样被5-HT2AR抑制剂阻断。这些发现表明TBG很可能是通过5-HT2AR信号通路快速起作用，然后通过对神经元生长和可塑性的影响而持续作用，从而产生治疗性效果。当然，未来还需要更多的研究来探究是否需要以及如何需要突触可塑性，以及突触可塑性和5-HT2AR信号是如何通过对特定细胞类型和回路的影响共同影响行为和神经功能的。 Cameron等人的工作为未来TBG和其它伊博格碱类似物是否可以用于治疗上瘾和抑郁症的研究奠定了基础。动物的精神病学相关行为模型是出了名的复杂，而且没有一个单一的模型能准确的概括一种精神疾病的所有方面。并不是所有对啮齿类动物有良好行为影响的化合物都能在临床治疗上发挥作用。还需要在其他动物模型和随后的临床试验中进行广泛的研究，以阐明TBG是如何工作的以及建立安全有效的人体用药方案，并最终确认其临床疗效。 Cameron等人谦虚地强调，该工作只是朝这个方向迈出的第一步，而不是说马上就要在临床上开始使用TBG。总结起来就是，他们的工作为这种全新的潜在治疗精神疾病的化合物提供了一个高度令人信服的案例，为未来设计既能保持潜在的治疗效果，又能最大限度地减少不良副作用的类似物提供了指导方针。 参考文献： 1. Robert F. Service “Chemists re-engineer apsychedelic to treat depression and addiction in rodents”. Science (2020). doi:10.1126/science.abg0877 2. Gabriela Manzano-Nieves & Conor Liston "Psychedelicsre-engineered for potential use in the clinic". Nature (2020). doi:10.1038/d41586-020-03404-z |
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