延胡索酸水合酶（fumarate hydratase, FH）缺陷型子宫平滑肌瘤

延胡索酸水合酶（fumarate hydratase, FH）缺陷型子宫平滑肌瘤作为子宫平滑肌瘤的特殊亚型，较为罕见，仅占所有类型子宫平滑肌瘤的 0.4%~1.6%。在筛查遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌综合征 ( hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma, HLRCC) 上具有重要意义。

HLRCC 是一种罕见的常染色体显性遗传病， 其遗传学分子事件为位于染色体 1q42.3-43 FH 基因胚系 突变。其主要临床表现为多发性皮肤平滑肌瘤、子宫平滑肌瘤和高度侵袭性肾细胞癌。

临床特点                              

平均发病年龄为 30 岁，较其他类型的子宫平滑肌瘤患者发病年龄提前10 年。

患者临床症状较明显，如月经量大、月经不规律、腹痛等，常导致不孕和妊娠并发症。

病理特点                              

大体特征：往往不具备传统平滑肌瘤的结节状及漩涡样结构的特征。肿瘤灰黄色，破絮样外观，质地软。此外，肿瘤往往多发且体积通常较大。

肿瘤灰黄色，破絮样外观，质地软

• 图片来源：尹晓娜，段婷，陈豪,等. 延胡索酸水合酶缺失型子宫平滑肌瘤3例临床病理和分子遗传学分析. 临床与实验病理学杂志，2020，36(09):1062-1066. DOI:10.13315/j.cnki.cjcep.2020.09.01

镜下特征：肿瘤细胞密度相对较高；肿瘤间质常出现鹿角样血管；由于间质常伴有水肿故形成肺泡腔样结构；散在分布奇异型细胞；细胞核呈卵圆形；细胞有时出现串链状排列；可见嗜酸性胞浆样包含物（似横纹肌）；细胞核中可见突出的嗜酸性核仁，且核仁周围可见空晕是该型平滑肌瘤的特征性表现。常为轻度的核不典型性，核分裂象<5/10HPF。

图片来源：黄振东, 徐祎, 丁颖, 等.  延胡索酸水合酶缺陷型子宫平滑肌瘤25例临床病理分析 [J] . 中华病理学杂志, 2021, 50(9) : 1048-1050. DOI: 10.3760/cma.j.cn112151-20201217-00934.

免疫组化                              

FH：肿瘤细胞表达缺失，正常平滑肌组织和间质血管内皮细胞胞质颗粒状表达（内对照）

2- 琥珀酸半胱氨酸（2SC）：胞核和胞质染色弥漫强 阳性，文献显示2SC 免疫组化表达情况与 FH 基因突变具有很好的相关性。

                FH                                                            2SC

分子遗传学                         

FH 缺陷型平滑肌瘤基因突变类型包括体系突变和胚系突变两种，研究表明 FH 基因的体系突变较胚系突变更常见，FH 基因的体系突变与 HLRCC 无关。

FH免疫组化不能代替基因检测。仅利用 FH 的免疫组化对 HLRCC 患者进行筛选会造成漏诊。基因检测才是诊断 FH 缺陷型子宫平滑肌瘤的金标准。

预后                                  

肾细胞癌是最主要的预后因素。约15% 的HLRCC患者可发生 HLRCC-RCCs，此型肾细胞癌恶性程度较高，约 70% 的患者在确诊 5年内死于肾细胞癌。

治疗                                   

子宫平滑肌瘤：FH 缺陷型平滑肌瘤，虽肿瘤体积较大，但整体预 后相对较好，很少出现恶性转化的病例，且患者多为年轻 女性，故可以依据肿瘤大小及部位等，尽可能行保留子宫 的肿瘤剔除术。

肾细胞癌：Furuya 等 对 10 例 HLRCC-RCCs 患者（13 例肾肿瘤）进行 PD-L1 免疫组化染色，发现 10 例肿瘤显 示 PD-L1 阳性。其中 1 例 PD-L1 阳性患者在接受纳武单抗联合伊匹单抗治疗后完全缓解。综上，PD-L1 阳性的肾细胞癌患者有望从免疫治疗中获益。

总结                                    

FH 缺 陷 型 子 宫 平 滑 肌 瘤 往 往 是 发 现 HLRCC 患者的重要提示线索。在临床工作中如若发现年 轻（<30 岁）女性出现多发、体积较大、症状明显的子宫 平滑肌瘤，应仔细询问病人及亲属是否具有皮肤平滑肌瘤、 子宫平滑肌瘤、肾细胞癌家族史，对于肿瘤可以加做免疫 组化 FH 进行初步筛选，对于 FH 表达缺失的平滑肌瘤应进 一步行基因检测确诊是否具有 FH 基因的胚系突变，以便 早期筛查 HLRCC 综合征，并及时治疗肾脏肿瘤。