免疫新辅助治疗又添新证！将如何改变不可切除NSCLC患者的命运？

江海博览 2022-09-02 发布于浙江

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2022WCLC前沿进展

既往对于不可切除III期非小细胞肺癌的治疗主要是根治性同步放化疗。PACIFIC研究展示同步放化疗后给予不超过1年的PD-L1抑制剂——度伐利尤单抗巩固治疗，可以改善患者预后。自此，同步放化疗后被动观察时代的结束，巩固性免疫治疗新时代开启。新兴的免疫治疗方案的潜在价值值得进一步探索。

一年一度的世界肺癌大会（WCLC）于8月6-9日在奥地利维也纳举行，WCLC是肺癌领域最受关注的国际学术会议之一。本次会议公布了不可切除NSCLC免疫治疗联合放化疗的研究进展。

对于晚期NSCLC患者，放疗和免疫治疗是否协同作用？是否安全？免疫治疗用药效果如何？巩固性免疫治疗的最佳时间如何确定？“医学界肿瘤频道”带你研读最前沿进展。

局部晚期NSCLC

免疫治疗vs免疫治疗＋CRT

大体积不可切除局部晚期非小细胞肺癌确定放化疗前的诱导免疫化疗

摘要号：EP05.01-004

局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）的预后自PACIFIC试验以来已得到很大改善，但大体积LA-NSCLC的治疗仍具有挑战性。

方案研究了大体积不可切除的LA-NSCLC患者亚组的诱导免疫化疗和确定放化疗（CRT），旨在通过优化患者选择和个体化联合治疗来提高生存率。

▌ 研究方法：

方案回顾性地确定了在2018年11月至2021年8月期间接受诱导化疗和PD-1抑制剂后，再进行CRT的不可切除的III期NSCLC患者，其肿瘤体积较大（定义为原发肿瘤最大尺寸≥5cm或区域受累淋巴结最短直径≥2cm）。方案通过比较诱导化学免疫治疗（A组）和诱导化学免疫治疗加CRT（B组）治疗后原发肿瘤的总体积（GTVp）、淋巴结的总体积（GTVn）和计划靶体积（PTV）的变化。

▌ 研究结果：

总共纳入31例患者，27例IIIB期/IIIC期。中位随访时间19.9个月。

1年的OS和PFS分别为96.3%和81.5%，2年的OS和PFS分别为80.0%和46.7%。未达到中位OS，中位PFS为30.6个月（95%CI 29.2-NA）。

图1A 不可切除的III期NSCLC患者OS数据图1B不可切除的III期NSCLC患者PFS数据

A组和B组的客观缓解率（ORR）分别为54.8%和93.5%（图2C）。23名（74.2%）患者在放疗后中位42天达到最佳反应。中位免疫治疗为4个周期，但前2个周期后病灶明显缩小（36.9%vs 2.3%，P=0.006，图2D）。

图1C 不可切除的III期NSCLC患者ORR；图1D前2个周期后病灶明显缩小

就安全性而言，研究中7例（22.6%）患者发生2级肺炎，1例（3.2%）发生3级肺炎。无4级或5级毒性。

图2 不良事件发生情况

放疗模拟定位显示，前2个周期免疫治疗后GTVp、GTVn、PTV分别下降35.7 cm³（下降45.0%）、10.7 cm³（下降39.1%）、84.5 cm³（下降25.1%），差异有统计学意义（P＜0.001）。平均肺剂量、V5、V20和V30分别显著降低1.2 Gy（降低8.0%，P＜0.001）、4.6%（降低8.1%，P＜0.001）、1.8%（降低7.7%，P=0.002）和1.6%（降低9.8%，P=0.002）。

研究结果显示两个周期的诱导化疗免疫治疗后，再进行最终的CRT治疗大体积肿瘤LA-NSCLC是可行的。肿瘤控制效果好，目标体积明显缩小。

局部晚期NSCLC

放疗协同免疫治疗是否安全？

度伐利尤单抗+同步放疗在不可切除的局部晚期NSCLC中的II期研究

▌ 摘要号：MA06.04

免疫治疗在NSCLC中起着重要的作用，有报道称放疗和免疫治疗的结合具有协同作用。此方案评估度伐利尤单抗＋同期治愈性放疗治疗不可切除的LA-NSCLC的疗效和安全性的II期研究。

▌ 研究方法：

这是一项多中心、非随机、II期试验。患有不可切除的LA-NSCLC、ECOG表现状态（PS）0-1、PD-L1≥1%（SP263克隆）的成年患者同时接受治愈性放疗（60Gy）加度伐利尤单抗10mg/kg，每2周一次，度伐利尤单抗维持12个月，直到疾病进展（PD）或不可接受的毒性。

主要终点是通过独立中心审查（ICR）评估的12个月无进展生存期（PFS）率。次要终点是PFS、OS、ORR、治疗完成率和安全性。假设12个月PFS率的阈值为28%，预期率为50%，显著性水平α=0.05（单侧）。

▌ 研究结果：

2019年9月至2020年11月期间，来自日本12家机构的35名患者入选。

35名患者（中位年龄，72岁）中，88.6%为男性，54.3%为ECOG PS 0，96.1%有吸烟史，57.1%为非鳞状组织学，25.7%为术后复发。

在中位随访18.7个月的后，按ICR计算的12个月PFS率为72.1%（90%CI，59.1%-85.1%）。

图3 ICR评估的12个月PFS

确认的ORR为90.9%（95%CI，75.7%-98.1%，ICR评估），完全缓解（OR）率和部分缓解（CR）率分别为36.4%和54.5%。ICR评估的中位PFS未达到，研究者评估的PFS为24.1个月（95%CI，16.0-NR）。

图4 ICR评估的缓解率

13名患者（39.4%）中止了度伐利尤单抗治疗；其中6名患者由于疾病进展，7名患者由于不良事件（AE）。47.1%的患者发生3/4级AE；最常见的3/4级AE是肺部感染（11.8%）和肺炎（11.8%）。2名患者（5.9%）发生了5级不良事件，其中1名患者为肺部感染，1名患者在随访期间因肿瘤进展而发生支气管-食道瘘。

图5 度伐利尤单抗+同步放疗不良时间发生情况

这项DOLPHIN研究是第一个关于免疫疗法联合治愈性放疗治疗不可切除的LA-NSCLC的报告。12个月的PFS率这一主要终点已经达到，并且远远高于预期值。

晚期NSCLC

纳武利尤单抗vs纳武利尤单抗+伊匹木单抗

不可切除的III期NSCLC患者在同步放化疗后使用纳武利尤单抗+伊匹木单抗或单独使用纳武利尤单抗的疗效

摘要号：MA06.05

对于晚期NSCLC患者巩固性免疫治疗的最佳时间如何确定？对转移性NSCLC的研究表明，联合PD-（L）1/CTLA-4抑制剂比单独化疗能改善OS。联合方案对于晚期NSCLC是否有效？

该试验评估了在不可切除的III期NSCLC中联合使用伊匹单抗（IPI）或单独使用纳武利尤单抗（N）长达6个月的情况。

▌ 研究方法：

这是一项随机的II期多中心试验，105例IIIA/IIIB期NSCLC患者同时接受CRT治疗，按1:1的比例随机接受N 480mg IV q4wks（A组）24周，或N 3mg/kg IV q2 wks+IPI 1mg/kg IV q6 wks（B组）24周。

主要终点是与历史对照组的18个月PFS相比，A组与单纯CRT比较，B组与CRT后加度伐利尤单抗比较。次要终点包括OS和毒性。

图6 研究设计

▌ 研究结果：

2017年9月至2021年4月，105名患者入组并随机分配，54人接受单药N治疗（A组），51人接受N+IPI治疗（B组）。

A/B组的基线特征：中位年龄（65/63），男性（44.4%/56.9%），IIIA期（55.6%/56.9%），IIIB期（44.4%/43.1%），非鳞状（57.4%/54.9%），和鳞状（42.6%/45.1%）。

完成全部治疗的患者百分比在A组为70.4%，在B组为56.9%（P=0.15）。A组和B组的中位随访时间（f/u）分别为28.5个月和29.4个月。A组18个月的PFS为64.0%（P＜0.1），B组为67.7%（P＜0.1）。A组18个月OS为82.8%，B组为85.7%。

图7 两组的PFS和OS数据

A组的非肺炎治疗相关不良反应（trAEs）为疲劳（31.5%），皮疹（16.7%），呼吸困难（14.8%）和甲状腺功能减退症（13%）。B组的非肺炎trAEs为疲劳（31.4%）、腹泻（19.6%）、呼吸困难（19.6%）、瘙痒（17.7%）、甲状腺功能减退（15.7%）、皮疹（15.7%）、关节痛（11.8%）和恶心（11.8%）。