急性肾损伤危重患者的肾脏替代治疗

危重病常并发急性肾损伤 (AKI)，在患有严重 AKI 的患者中，采用肾脏替代疗法 (RRT) 来解决代谢功能障碍和容量过多问题，直到肾功能恢复。这篇综述旨在提供关于 RRT 处方和向危重患者提供关键方面的全面更新。最近完成的试验增强了有关几种 RRT 实践的证据基础，最显著的是 RRT 的启动时间和持续治疗的抗凝。仍然需要更好的证据来阐明治疗的几个方面，包括超滤的最佳目标以及 RRT 撤机和停药的有效策略。

核心信息

近年来，对急性肾损伤危重患者进行肾脏替代治疗的证据不断扩大。一些试验表明，早期 RRT 对严重 AKI 患者没有益处。不确定的关键持续领域包括液体去除的最佳方法和肾脏替代治疗的终止。

介绍

急性肾损伤 (AKI) 是危重疾病常见并发症，相当一部分 AKI 患者接受体外肾脏替代治疗 (RRT) 。因此，在重症医学科 (ICU) 执业的临床医生有责任充分了解何时部实施RRT 并了解其处方的细微差别。本文将对与 AKI 危重患者的 RRT 处方和实施密切相关的关键考虑因素进行更新回顾。

RRT 启动时间

在 AKI 的情况下，RRT 实施最具争议和临床不确定的方面之一与患者选择和启动 RRT 的最佳环境有关。对于具有容易通过 RRT 控制的客观 AKI 相关并发症（例如，药物难治性高钾血症、代谢性酸中毒或容量超负荷）的患者，开始 RRT 的决定是明确的，假设 RRT 与总体治疗目标一致。然而，当严重 AKI不伴有这种紧迫性时，RRT 的作用就不太清楚。2016年发表的两项临床试验提供关于新知识但不同的答案。在重症监护病房 (IDEAL-ICU) 试验中早期开始透析与延迟开始透析招募488 名与感染性休克相关且没有紧急 RRT 开始指征的严重 AKI 患者。与将 RRT 开始延迟 48小时相比，早期 RRT 开始的策略并没有降低 90 天的死亡率，也没有影响其他重要的临床结果。跨国标准与加速肾脏替代治疗急性肾损伤 (STARRT-AKI) 试验招募 3019 名参与者，以检查立即开始 RRT 是否改善患有 2-3 期 AKI 且没有紧急开始 RRT 指征危重患者的患者预后。STARRT-AKI 还要求临床医生排除他们缺乏临床平衡的患者。实际上，这意味着如果临床医生强烈认为需要立即进行 RRT 或肾脏恢复迫在眉睫，因此需要推迟 RRT，则可能会导致患者被排除在外。加速策略要求在满足完全资格后 12 小时内启动 RRT。在标准策略中，除非出现紧急指征（即严重的 AKI 并发症，包括高钾血症、代谢性酸中毒和容量超负荷导致的严重缺氧），否则不建议使用 RRT；或者如果 AKI 在随机化后 72 小时持续存在。被分配到加速 RRT 启动的患者在符合资格标准后的中位时间为 6 小时开始 RRT，而在标准策略中启动 RRT 的患者在符合资格标准后的中位时间为 31小时；标准策略中 38% 的患者未接受 RRT，主要是由于肾功能恢复。加速策略在 90 天全因死亡率的主要结果方面没有任何优势；然而，分配到加速策略的患者在随机分组后90 天内经历持续 RRT 依赖的可能性更高。加速策略在 90 天全因死亡率的主要结果方面没有任何优势；然而，分配到加速策略的患者在随机分组后的 90 天内经历了持续 RRT 依赖的可能性更高。加速策略在90 天全因死亡率的主要结果方面没有任何优势；然而，分配到加速策略的患者在随机分组后的 90 天内经历了持续 RRT 依赖的可能性更高。图1提供了最近比较早期和延迟 RRT 启动策略的临床试验的详细总结。虽然 STARRT-AKI 证明早期 RRT 启动并没有带来任何明显的临床优势，但它没有说明在持续 AKI 的情况下可以安全地推迟 RRT 多长时间。肾损伤人工肾启动 2 (AKIKI-2) 是在法国进行的一项多中心试验，将未解决3 期 AKI > 72 小时的个体随机分配至 RRT 启动与进一步推迟 RRT 直至出现临床紧急情况或血清尿素超过 50 mmol/l。延长 RRT 开始延迟并未增加无 RRT 天数（主要结果），在预先计划的调整分析中，该策略增加死亡风险。图 1提供基于当前证据的 RRT 启动建议策略。生物标志物预测 RRT 启动的潜在作用在 AKIKI、IDEAL-ICU 和 STARRT-AKI 试验的延迟组中，即使是最严重程度的 AKI 患者，自发肾脏恢复的频率也相对较高。理想情况下，招募到这些试验中的所有患者几乎可以肯定会进展到 RRT，并通过各种容易获得的工具增强预后。新型 AKI 生物标志物具有预测 AKI 病程的理论潜力，特别是持续性严重 AKI接受 RRT 可能性。对 63 项研究（包括 13 种不同的生物标志物和超过 15,000 名患者荟萃分析得出结论，一些生物标志物显示了对 AKI 危重患者未来 RRT 启动的合理预测，但证据强度不足以指导常规临床实践中的决策。尿液和血液中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白 (NGAL) 的受试者工作曲线 (AUROC) 下的汇总面积分别为 0.720（95% 置信区间 (CI) 0.638-0.803）和 0.755 (0.706-0.803)，而血清肌酐胱抑素 C 的 AUROC 分别为 0.764 (0.732-0.796) 和 0.768 (0.729-0.807)。尿液生物标志物白细胞介素 (IL) - 18、胱抑素 C 以及金属蛋白酶组织抑制剂 2 (TIMP-2) 和胰岛素样生长因子结合蛋白 7 (IGFBP7) 产物显示合并 AUROCs 为0.668 (0.606-0.729) 、0.722 (0.575-0.868) 和 0.857 (0.789-0.925)。一些限制因素是关于最佳截止值的不确定性、对单一测量的依赖、测量时间的差异以及潜在合并症的混淆。此外，最近的一项研究将尿 C-C 基序趋化因子配体 14 (CCL14) 确定为晚期 AKI 患者有希望的预后标志物。在 331 名 AKI 2 或 3 期患者中，CCL14 预计会发展为持续性严重 AKI，定义为 3 期 AKI 72 小时或在达到 3 期 AKI 后接受 RRT 或死亡，接受者操作曲线下面积为 0.83（ 95% CI 0.78-0.87) 较高CCL14 浓度还与 RRT 开始或 90 天内死亡的复合终点风险增加有关。这些发现已在另外的队列研究中得到外部验证。在最近的一项荟萃分析中，对固定剂量呋塞米的反应，也称为呋塞米压力检查 (FST)，在预测 AKI 患者未来接受 RRT 方面表现出与 CCL14 相当的性能特征。尽管 CCL14 和 FST 在指导临床决策中的确切作用仍有待确定，但它们有望成为未来 RRT 启动策略（以及 AKI 患者的其他候选疗法）的 RCT 中整合的新工具通过用更有可能出现不良结果的患者来丰富试验队列。

RRT 方式选择

ICU 中常用的体外 RRT 方式包括间歇性血液透析 (IHD)、连续 RRT (CRRT) 和广泛归类为持续低效透析 (SLED) 的各种混合疗法。SLED 通常使用传统的透析机进行。SLED 的交付没有统一的方法，不同中心的治疗持续时间和频率、血流量、透析液流量、过滤器尺寸和特性以及溶质清除模式各不相同。ICU 环境中也使用急性腹膜透析 (PD)。2002 年一项单中心试验 (N = 70) 发现，与 CRRT 相比，接受 PD 治疗的脓毒性 AKI 患者死亡率增加，最近的证据表明，接受 PD 治疗的 AKI 重症患者与接受 CRRT 或 IHD 治疗的患者具有相似的生存率。表2总结了 ICU 中使用的不同 RRT 方式的特征。没有明确的证据表明，任何特定的 RRT 方式都可以在 AKI 危重患者的生存和肾功能恢复方面带来益处。因此，应继续将 RRT 模式视为补充疗法，并根据患者的具体考虑并根据当地资源、专业知识和培训选择模。支持 CRRT 优于 IHD 的核心论点是，在血流动力学不稳定的患者中，它提供了较低的超滤率和较低的渗透转移率，理论上降低了与 RRT (HIRRT) 相关的血流动力学不稳定的可能性。对于因颅内压升高或暴发性肝功能衰竭而开始 RRT患者，由 IHD 引起的快速渗透压变化会加重脑水肿并进一步增加颅内压，使 CRRT 在这些情况下成为潜在的更安全的选择。当严重液体超负荷的患者或在持续大量液体摄入的情况下需要大量超滤时，CRRT 也可能是首选。应该注意的是，本地可用性总是会影响 RRT 方式的选择。例如，IHD 可能是某些医院唯一可用方式，因此即使是血流动力学不稳定的患者也可以使用。在某些情况下，即使在血流动力学受损患者中，传统的 IHD 也可能受到青睐。当需要快速清除时，这一点尤其重要，例如在严重的高钾血症或可透析毒素中毒的情况下。当患者准备好活动时，IHD 和 SLED 等间歇性方式可能会受到青睐，这可以通过减少接受 RRT 的时间来促进。最近的肾脏疾病：改善全球结局 (KDIGO) 关于急性肾损伤的争议会议建议，一旦血管加压药支持被撤除、颅内高压得到解决和体液平衡得到控制，就可以考虑从 CRRT 转换为间歇模式。这种方法旨在最大限度地降低患者过渡到间歇性 RRT 后透析中低血压及其不良后遗症的风险。在加拿大的一项单中心研究中，从CRRT 过渡后的初始间歇性 RRT 疗程中有 50% 因透析中低血压而复杂化。透析中低血压最有效的危险因素是在 CRRT 停药时持续需要血管升压药支持。这些观察结果支持在考虑从 CRRT 过渡到间歇模式之前等待持续血流动力学稳定的基本原理。

RRT相关的血流动力学不稳定

不同 RRT 方式对 HIRRT 的相对影响及其后果尚未得到充分确定。据报道，ICU 中使用的所有体外 RRT 方式（即 10-70% 的 IHD 治疗；19-43% 的 CRRT 治疗）中的危重患者中普遍发生 HIRRT。HIRRT 与死亡率增加有关并可能破坏肾脏修复并阻碍肾脏恢复。由于超滤和快速渗透变化导致的低血容量和随之而来的预负荷减少是 HIRRT的主要机制。与超滤无关的例子在门诊 HD 人群中很常见，最近，它也被证明在AKI 患者的IHD和 CRRT 期间发生。2018 年对减轻危重患者 HIRRT 干预措施的系统评价发现证据支持对接受间歇性 RRT 方式治疗的患者使用低透析液温度和更高的透析液钠浓度或钠分析。两项小型试验表明，对接受 IHD 和 SLED的患者预先给予高渗白蛋白的血液动力学益处。现在需要进行充分有力的试验来确定减轻 HIRRT的干预措施的有效性。表3报告了通过各种体外 RRT 方式减轻 HIRRT 的潜在干预措施。

溶质清除模式

体外溶质清除可以通过扩散（透析）、对流（过滤）、吸附或这些的某种组合来实现。扩散清除率与血液和透析液之间的浓度梯度成正比，与物质的分子大小成反比。相比之下，对流清除是通过水的运动来实现的，水的运动将分子拖过血滤膜，前提是它们不超过孔的大小或明显与蛋白质结合。吸附涉及分子与固体介质的结合，以便从血流中去除。与扩散清除相比，对流清除能够清除中等分子量的尿毒症毒素，例如β2-微球蛋白，这些毒素在终末期肾病中积累和介导并发症。与这些小分子在 AKI 环境中的积累相关的病理生理学意义尚不清楚，尽管有些可能会影响先天免疫系统。除了去除作为 AKI 直接后果而积累的物质外，体外清除已被探索为一种通过调节炎症反应或通过消除细菌内毒素等有害产物来减轻急性疾病严重程度的策略。然而，关于大容量血液滤过（> 35mL/kg/h）显著降低炎症介质循环水平的能力存在矛盾的数据。虽然一些试验报告使用血液滤过降低血管加压药的需求，目前尚不清楚这是通过免疫调节还是通过其他机制介导的，例如注入大量室温置换液的热效应。尽管在有限的现有试验中，与连续 或间歇RRT 形式的血液透析相比，使用血液滤过患者结局没有显著差异。对于接受 CRRT 的 AKI 患者，可以将吸附与扩散和对流相结合。已经开发了配备具有优先吸附细胞因子和内毒素的吸附特性的膜的 CRRT hemofilters (Oxiris, Baxter, Deerfield, IL)。探索性试验表明，细胞因子和内毒素水平的降低与使用独立药筒所达到的水平相似，尽管尚未进行针对患者结果的充分有力的试验。另一种联合治疗形式是耦合血浆过滤吸附 (CPFA)，它首先涉及使用大孔过滤器过滤血浆，然后再与滤芯接触以进行非选择性吸附。在感染性休克患者的多中心 COMPACT-2 试验中，CPFA 的使用与死亡率增加的趋势相关，导致试验提前终止。总体而言，专用吸附装置具有吸附特性的改进型 CRRT 过滤器的证据仍然很少。

肾脏替代治疗的强度

VA-NIH ATN 和 RENAL 试验证明与低强度清除相比，高强度小溶质清除非优越性。在这些试验中强度较低的分支的指导下，20-25 mL/kg/hr 流出液流量已成为 CRRT 交付的标准治疗。对于接受间歇性治疗的患者，标准的 Kt/V（K 代表透析器尿素清除率，T是透析持续时间，V 是尿素分布容积）>1.2。目前尚不清楚这些推荐剂量是否是 RRT 给药的最佳设定点。从治疗开始或达到代谢控制后开出的低强度 RRT 可以产生类似的可接受的结果。此外，急性 RRT 的充分性远远超出了尿素清除的范围，还反映在其他方面，包括实现电解质和酸碱平衡。

间歇性 RRT

用于间歇性 RRT 模式的透析液成分可以通过钠、钾、钙和碳酸氢盐的多种浓度选择来精细定制，以满足患者的动态需求。例如，使用相对较高浓度的透析液钠（> 140 mmol/L）和钙（> 1.25 mmol/L）可以促进血流动力学稳定性。接受频繁或长时间 RRT 治疗的患者可能会出现低磷血症，这可以通过在酸浓缩物中添加磷酸盐溶液来解决。现代透析机产生在线输注级替代解决方案的能力为将对流清除纳入间歇性RRT提供机会。

CRRT

如表1 所示，有许多具有一系列成分浓度的选择。市售解决方案通常采用双腔袋制造，隔间和隔间通过易碎销或剥离密封件连接，用于随后的混合。这种分布防止了储存过程中成分（即钙和碳酸氢盐）的沉淀。混合组分后，溶液可稳定 24 小时。

CRRT解决方案定制

1.严重低钠血症的处理。

如果患者有 CRRT 指征且血清钠浓度 < 120 mmol/L，则使用钠浓度为 140 mmol/L 的标准 CRRT 溶液会增加血清钠浓度过快校正的风险并导致渗透压脱髓鞘。在这种情况下，可以定制 CRRT 电路以提供所需的 5% 葡萄糖作为过滤后置换液（即 CVVH 或 CVVHDF），通过使用无菌将钠浓度稀释至所需水平来定制 CRRT 溶液。应该考虑添加无菌水来稀释袋子中钠浓度也会稀释其他成分的浓度。

2.管理严重高钠血症或诱发高钠血症以管理颅内高压。

通过添加 5 至 20 ml 23.4% 或 30% 高渗盐水来定制 CRRT 溶液（透析液和/或置换液），将 5 L 袋中的钠浓度提高到 160 mmol/L。这可以通过使用含有 140 mmol/L 钠的标准溶液来帮助防止过快地纠正高钠血症和脑水肿风险。或者，通过 CRRT 回路（即过滤后置换液）或 CRRT 外部输送高渗溶液可以达到相同的目标。

3.通过使用含磷酸盐的 CRRT 溶液预防低磷血症。

不断发展的观察数据表明，在 CRRT 溶液（透析液和/或置换液）中添加 1-1.2 mmol/L 的磷酸盐可以显著减轻 CRRT 期间发生的低磷血症（表2）。尽管观察性研究表明含磷酸盐的 CRRT 溶液（或它们对减轻低磷血症的影响）对临床结果的潜在影响，例如需要气管切开术或使用呼吸机的天数，但仍需要随机临床试验来更好地探讨预防低磷血症的作用关于需要 CRRT 和机械通气的危重患者的骨骼肌功能和呼吸衰竭。使用无葡萄糖 CRRT 溶液的血糖正常酮症酸中毒风险，近年来，已有多例糖尿病患者在使用无葡萄糖溶液接受 CRRT 时发生正常血糖酮症酸中毒的病例报告。尽管其发病率和危险因素尚未得到很好的表征，但临床医生应保持警惕，即正常血糖酮症酸中毒可能是在使用无葡萄糖溶液进行 CRRT 期间发生的无法解释的阴离子间隙代谢性酸中毒的原因。

抗凝

体外循环的凝血是所有形式的急性 RRT 的常见并发症，但这在 CRRT 的设置中尤其具有挑战性，因为其血流量低于间歇模式中使用的那些。此外，与 IHD 相比，由于更换过滤器组的成本更高以及相关的 CRRT 停机时间，由于凝血导致的体外回路故障对 CRRT 的影响更大。虽然理论上 CRRT 可以在不进行抗凝的情况下进行，但通常建议抗凝以最大限度地减少治疗中断并最大限度地提高清除质量。普通肝素 (UFH) 通常作为初始推注给药，然后持续输注，目标活化部分促凝血酶原激酶时间为正常范围的 1.5-2 倍。无论是注射到体外回路还是静脉内，UFH 的作用都是全身性的，使患者面临出血风险。局部柠檬酸盐抗凝 (RCA) 在体外循环中产生低钙环境，同时维持全身正常钙血症。实际上，柠檬酸盐被注入回路的动脉分支，从而螯合钙，钙是凝血级联多个步骤关键辅助因子。当体外循环中的离子钙水平 < 0.45 mmol/L 时，凝血受到抑制。与钙输注相结合以维持全身血钙正常。在最近的一项荟萃分析中，与 UFH 相比，RCA 具有较低的出血风险和较高的低钙血症风险。在迄今为止评估抗凝策略的最大试验中，区域性柠檬酸盐与全身性肝素抗凝治疗急性肾损伤危重患者持续肾脏替代治疗 (RICH) 试验证实，与 UFH 相比，RCA 介导的出血风险较低 (OR 0.27 (95% CI 0.15-0.49)，延长过滤器寿命（44.9 (SD 26.9) vs 33.3 (SD 25.1) 小时）。然而，经培养证实感染的风险在 RCA 臂中显著增加，a在以前的试验中没有观察到这一发现。图 2提供了帮助指导接受 CRRT 的患者选择抗凝剂。RCA 必须谨慎用于因肝功能衰竭而导致柠檬酸盐代谢受损的患者，无论有无高乳酸血症，尽管有几篇关于在密切代谢监测的情况下安全使用 RCA 的报告。面对柠檬酸盐积累，如总钙/离子钙比率 > 2.5 所反映的，可以降低柠檬酸盐输注速率和/或增加透析液速率。接受 RRT 治疗 AKI 患者的液体管理。由输液和尿量减少驱动的液体积聚在患有严重 AKI 的危重患者中很常见，并且可能是多器官毒性的有效介质。此外，积液与较高的死亡风险和肾脏无法恢复相关。由于这些原因，达到和维持正常血容量是任何急性 RRT 方案的关键目标。急性 RRT 中理想的超滤处方仍然难以捉摸。在 RENAL 试验的二次分析中，持续实现净负累积体液平衡与较低的死亡风险和更多的无 RRT 天数相关。然而，在最近对同一试验的重新分析中，与 < 1.01 mL/kg/h 的比率相比，接受超过 1.75 mL/kg/h 的净超滤率与更高的死亡风险相关。反向因果关系也是可能的：危重病程更有利的患者获得更有效的利尿，因此更负液体平衡，因此需要较少积极体外液体清除。该领域数据凸显设计良好的 RCT 的紧迫性，RCT 将比较不同液体清除策略对接受 RRT 的AKI 危重患者的效果。

终止 RRT

正如最近的一项系统评价所强调的那样，客观地确定何时发生足够的肾脏恢复以安全地停止 RRT具有挑战性。预测成功终止 CRRT 的两个风险评分在单个中心得到和内部验证，并实现了合理的区分。主要的 AKI 试验通常使用尿量、代谢参数和肌酐清除率的测量来指导决策（表 3）。两项正在进行的试点随机试，将研究应用必须满足以停止或继续 RRT 的客观标准可行性。图3提出 RRT 终止建议方法。

儿科注意事项

AKI 住院新生儿和儿童中很常见，并与不良后果相关，包括增加医疗保健利用率。AKI 发生在 20-45% 的危重新生儿和儿童以及 40-60% 的接受心脏手术患者中，其中 1.5-9% 接受 RRT。最近技术进步使得为新生儿和儿童提供安全有效的 RRT。

腹膜透析

PD 是一种安全、有效且廉价的方式。它通常用于低收入和中低收入国家以及特定患者群体（例如心脏手术、极低出生体重新生儿以及体外治疗不可行）的 AKI。现在可以使用新的自动化 PD 系统，其填充量较低，非常适合新生儿人群。

在重症环境中，采用了几种策略来优化清除率和提高 PD 效率，例如连续平衡 PD (CEPD)、高容量 PD (HVPD)、潮汐 PD 和连续流动 PD (CFPD)，每种策略都有其优势和限制。人们对使用 CFPD 治疗 AKI 重新产生了兴趣。在这种技术中，使用两个腹膜导管或一个双腔 PD 导管将腹膜液的连续循环保持在 100–300 ml/min/1.73 m 2的高流速，从而最大限度地提高跨腹膜的转运潜力。一些研究表明，CFPD 在婴儿和儿童中是安全有效的，但需要更大的队列中的更多数据。

血液透析和持续肾脏替代治疗

新技术使体外治疗在新生儿和小婴儿中更加可行和安全。引入专用的小型过滤器，例如 Prismaflex HF20（聚芳醚砜膜），婴儿灌注体积为 65 ml（BSA 0.2 m 2），减少了对血液灌注的需求。新生儿专用 CRRT 机器已开发并批准用于临床。

结论

近年来，指导 AKI RRT 处方和实施的证据基础不断扩大（图4）。现在开始 RRT 的情况更加清晰，有确凿的证据表明在没有紧急指征的情况下开始 RRT 对患者没有好处。希望持续存在的不确定性领域，尤其是在液体管理和RRT停用领域，将在 RCT 中严格检查，从而为临床实践提供明确的证据。

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---06 September 2022.Intensive Care Med https:///10.1007/s00134-022-06851-6