追本溯源——从β细胞保护到血糖持久控制

江海博览 2022-09-16 发布于浙江

展开全文

*仅供医学专业人士阅读参考

降糖减重两手抓，改善胰岛β细胞功能，助力血糖的持久控制。

据国际糖尿病联盟（IDF）最新版数据显示，全球有5.37亿糖尿病患者，而中国糖尿病患者人数高达1.41亿，位居世界首位[1]。胰岛β细胞分泌的胰岛素减少是血糖升高的决定性因素，也是糖尿病发病的主要病因机制，保护胰岛β细胞功能对于延缓糖尿病进展、维持血糖的持久控制具有重要的临床意义。基于此，“医学界”特邀北京大学人民医院纪立农教授、北京协和医院于淼教授从生命周期聚焦胰岛β细胞功能保护，探讨保护胰岛β细胞的策略，为平台上广大内分泌科医务工作者给予指导建议。

机制探索

▌ 胰岛β细胞功能进行性衰退

2型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制，往往随着时间的延长而逐渐恶化，从而在治疗过程中会逐步需要二联治疗、三联治疗，甚至多次胰岛素注射[2]。部分T2DM患者即使在治疗初期获得缓解后，随时间延长血糖水平仍然会逐渐发生恶化。对于目前临床T2DM患者血糖控制难以持久的问题，纪立农教授分析道：“胰岛β细胞功能的进行性下降是T2DM患者血糖难以持久控制的主要原因，主要影响因素包括环境和遗传因素，两者共同促进了胰岛β细胞功能的衰退。其中糖脂毒性、氧化应激、内质网应激、线粒体功能障碍等是导致胰岛β细胞胰岛素分泌能力下降、细胞衰老的关键因素；胰岛β细胞凋亡、去分化、以及向α细胞样细胞的转分化是其数量减少的主要原因。”

▌ 生命早期的影响

在胎儿早期发育过程中，宫内环境的有害影响可导致胰岛β细胞的功能损伤。这些子宫内的事件和由此产生的表观遗传学变化可增加成年后T2DM和其他慢性疾病发生的风险[3]。纪立农教授表示，多项研究表明生命早期经历饥荒，会增加成年后T2DM的患病风险，其内在机制可能是饥荒期间出生的人群其母亲孕期营养不良，导致宫内营养不良，出生后婴儿营养补充不足；为适应宫内营养不良的环境，胎儿优先将有限的营养和能源用于重要脏器，如脑发育以保证生存，因而造成另外一些器官发育的营养不良。于淼教授亦指出：“胰岛β细胞的功能状态与其本身的储存情况以及生命过程中的消耗有关。从干预的时机出发，生命最早期的1000天对整个生命周期起到非常重要的影响，这期间母亲妊娠糖尿病的发生风险、新生儿的喂养方式，以及婴幼儿时期甚至是青少年阶段合理的体重管理等，都会决定机体在生命最开始的阶段，胰岛β细胞整体数量和功能状态。”

▌ 糖尿病异质性

关于糖尿病的异质性，纪立农教授认为：“糖尿病是一种以高血糖为共同特征的疾病群，但是高血糖的成因呈现高度异质性，基于不同特征变量，将糖尿病分成不同的亚型，这些亚型糖尿病的高血糖自然病程呈现明显不同，疾病进展亦不同，从而临床治疗策略也不同。因此针对糖尿病患者，通过精准分型的方式，可以为个体化的精准治疗提供一些思路。”

▌ 不同的药物或治疗策略的差异

不同的降糖药物或策略对胰岛β细胞功能影响不同，从而导致降糖的持久性不同，即使在同等血糖、体重降幅下，不同的降糖药物或策略亦导致不同的持久性。因此，不同治疗药物或治疗策略也是血糖无法持久控制的原因之一。

尽管糖尿病患者血糖难以持久控制的原因是多方面的，于淼教授认为，胰岛β细胞功能的进行性衰退仍是其中的核心问题。因此，对于T2DM患者，采用单一治疗方案难以长期维持血糖控制，其根本原因主要也是由于胰岛β细胞的功能衰退。

策略探索

■ 针对胰岛β细胞功能衰退的策略探索

随着糖尿病患者治疗手段的不断丰富，临床对血糖持久控制的策略探索也越来越深入。通过积极降糖、减重可保护胰岛β细胞功能。主要手段包括：通过强化生活方式干预、减重药物、代谢手术等减轻体重；以及通过短期胰岛素强化治疗及早快速消除糖脂毒性，联合不同作用机制的降糖药物维持血糖长期平稳达标，减少血糖波动。

纪立农教授提到：“血糖的管理和体重的显著下降，有可能实现糖尿病的缓解或者逆转。T2DM患者在血糖得到明显改善的情况下，胰岛β细胞功能会因为解除了糖毒性而得到部分恢复，而体重的下降则能明显减轻胰岛素抵抗从而达到减轻胰岛β细胞负担的效果，如果能够采用既能降糖又能改善体重的药物，可能实现糖尿病患者血糖的持久控制。”对于降糖减重治疗药物的选择，于淼教授指出：“新型降糖药物Tirzepatide（TZP）就展现出了非常强的降糖效果和减重效果。”SURPASS系列研究[4-8]表明TZP 15mg治疗组患者体重下降可以达到10%以上。“这个减重幅度能够显著改善代谢效应，也有助于糖尿病患者血糖正常化，即糖化血红蛋白（HbA_1c）＜5.7%。这也意味着大幅减重、显著改善糖毒性，对于保护胰岛β细胞功能具有重要的作用，同时也能够使得糖尿病患者的血糖得到持久改善。”（表）

纪立农教授也分享道：“目前的在研药物中，能同时激活葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体和胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体的TZP可以使50%的T2DM患者HbA_1c降到5.7%以下，体重改善接近12%[4-8]，提示该药物对体重和血糖均有改善作用。因此，可以预期当我们手中有这样的'武器’之后，患者也有望获得更长期的血糖控制。”

此外，于淼教授还表示：“对胰岛β细胞的再生、增殖、再分化、转分化的不同作用途径药物的两两组合，甚至是三重组合，可能在未来的治疗过程中发挥很大的作用，因此具有这些证据的药物，不同的联合治疗策略，可能是维持患者血糖稳定的一条新途径。”

■ 生命早期干预的策略探索

生命早期的营养不良以及营养过剩均可导致后代的代谢异常，因此探索生命早期的干预策略有利于降低子代代谢疾病的发生风险[9]。一项纳入了在中国进行的多中心横断面研究的4837对母子的研究显示，母亲健康的生活方式与后代代谢综合征风险较低独立相关，后代代谢综合征风险随着母亲健康生活方式因素数量的增加而降低[10]。生命早期胰岛β细胞的保护能够显著降低成年后T2DM的患病风险，对此，于淼教授表示：“生命早期的干预能够保证我们拥有数量足够、功能状态良好的胰岛β细胞，从而对抗整个生命周期当中的代谢负荷。同时通过控制体重和纠正糖脂毒性，胰岛β细胞功能才能得到长久的维持。”

■ 基于异质性的可行策略探索

针对糖尿病病因的异质性，纪立农教授指出：“存在异质性病因的早发糖尿病患者往往胰岛β细胞功能更差、胰岛素抵抗水平更高，出现不良的临床结局，对此，学界进行了一系列关于精准分型和精准治疗的研究，这些研究为临床决策中，具有异质性特征的糖尿病患者的个体化治疗提供了一些思路和可行性证据[11]。”纪立农教授分享到，在一项基于CANVAS临床试验进行的事后分析中，基于聚类分析将受试者分为4型，分别为：轻度年龄相关糖尿病（MARD）；严重胰岛素缺乏糖尿病（SIDD）；轻度肥胖相关糖尿病（MOD）和严重胰岛素抵抗糖尿病（SIRD）。结果显示在MOD患者中，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）对比磺脲类降糖药物（SU）及二肽基肽酶4抑制剂（DPP4i）HbA_1c、空腹血糖降低程度显著增加[12]。

■ 不同药物和治疗策略的探索

一项纳入了25项药物的成年糖尿病前期研究显示不同治疗药物对延缓糖尿病发生的比例不同，其中，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）延缓糖尿病发生的比例更高[13]。此外一项针对T2DM高风险人群进行的回顾性观察性研究亦显示：在平均随访32.09个月之后，包含GLP-1RA的联合治疗组进展为T2DM的风险最低（人数为0）[14]。

而新诊断T2DM的VERIFY研究则表明[15]，相比二甲双胍和维格列汀的序贯治疗，早期起始药物联合治疗（同时起始二甲双胍+维格列汀）可带来更持久的HbA_1c水平的下降，并减少T2DM起始治疗失败相对风险49%。以及在EDICT研究中，亦发现相比传统序贯治疗（二甲双胍→联合格列吡嗪→联合胰岛素），初发T2DM起始二甲双胍+吡格列酮+艾塞那肽联合的长期疗效可带来更持久的HbA_1c下降，胰岛β细胞功能明显改善[16]。对此，纪立农教授也指出：“早期联合治疗的策略在长期控制血糖方面表现出了明显的优势。与此同时，早期联合治疗还可改善临床惰性，因此，很多临床共识推荐新诊断的T2DM患者进行早期联合治疗。”

对于如何制定个体化的干预策略，纪立农教授和于淼教授均提出，在T2DM患者整个用药干预阶段，要机制互补地早期起始药物联合治疗，要尽可能纠正糖脂毒性，积极控制体重，这样才能使T2DM患者的胰岛β细胞功能得到最大化改善，从而实现血糖的持久控制。

总结：

对于糖尿病患者的血糖控制，应强调对胰岛β细胞功能的保护，采取早期联合的治疗策略，关注生命早期的不良影响，深入探索不同药物及治疗策略对胰岛β细胞功能的影响，降糖减重，促进胰岛β细胞的增值、再生，抑制其凋亡，从根源上促进T2DM患者血糖的持久控制。

专家简介

纪立农

主任医师、教授、博士研究生导师

北京大学人民医院内分泌科主任，北京大学糖尿病中心主任
中国医师协会内分泌代谢医师分会副会长
世界卫生组织糖尿病定义、诊断和分型委员会顾问，国际糖尿病联盟亚洲西太平洋地区（IDF-WPR）糖尿病政策组成员
中国糖尿病杂志主编，中华糖尿病杂志副主编，Journal of Diabetes Investigation执行编委，Diabetes and Metabolism Research and Review共同主编
中华健康管理杂志、中华内分泌代谢杂志、Diabetes Research and Clinical practice，Journal of Diabetes，Metabolism，Diabetes Technology and therapeutics等期刊编委
曾任第一届中国医师协会内分泌代谢医师分会会长，第四届北京市糖尿病专业委员会主任委员，第六届中华医学会糖尿病学分会主任委员，国际糖尿病联盟副主席（2012-2015），国际糖尿病联盟西太平洋区（IDF-WPR）主席（2018-2019）