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《Clinical Endocrinology(Oxf)》杂志2022 年3月 9日在线发表丹麦、土耳其、韩国、巴西的Ida B Andersen , Marie G R Sørensen, Sema C Dogansen ,等联合撰写的系统综述《高泌乳素血症患者停用多巴胺激动剂:系统综述和荟萃分析。Withdrawal of dopamine agonist treatment in patients with hyperprolactinaemia: A systematic review and meta-analysis》（doi: 10.1111/cen.14714. ）。 
评估多巴胺激动剂(DA)停药后持续正常泌乳素血症患者的比例，并确定高泌乳素血症患者成功停药的预测因素。通过搜索PubMed和Embase，对符合条件的观察性研究进行了系统综述。主要结果是停止DA治疗后泌乳素正常血症患者的比例。次要结果包括使用个体患者资料的DA停药后正常泌乳素血症患者的比例。采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale）评估偏倚风险。在I2≤75%的情况下，使用随机效应模型估计合并比例，如果I2 >75%,报告影响范围。32项观察性研究纳入1563例患者。持续性正常泌乳素血症患者的比例从0%到75%不等(I2 = 84%)。异质性的部分原因是年龄，高龄患者更容易成功停药。个体患者资料分析显示，DA停药后6个月，出现持续正常泌乳素血症的患者，以及在低剂量维持下泌乳素瘤完全退缩（regression）的微腺瘤和大腺瘤患者比例分别为87.7%(95%置信区间[CI] = 60.7-97.1;I2 = 0%)和58.4% (95% CI = 23.8-86.3;I2 = 75%)。DA治疗停药后持续性泌乳素正常血症患者的比例差异很大，部分原因是个体研究参与者的平均年龄。个体患者数据分析表明，在停药前使用低剂量维持的泌乳素瘤完全退缩的患者很可能成功停药。多巴胺受体激动剂(DA)是治疗泌乳素瘤和症状性特发性高泌乳素血症的一线药物，可有效降低血清泌乳素浓度，缩小肿瘤大小，恢复性腺功能。溴隐亭和卡麦角林是最常用的DAs。但是，关于何时停止DA治疗，目前还没有定论。泌乳素瘤多发于女性，男女比例为5:1-10:1，最常见于25 - 44岁的女性。DA治疗泌乳素瘤被认为是一个长期的治疗和可能是终身性的（considered a long term treatment and potentially life long）。与DA治疗相关的最常见不良事件是恶心、呕吐、体位性低血压、头晕、抑郁、头痛，越来越多的证据表明，DA治疗还可能导致冲动障碍。此外，在帕金森病患者中，高剂量卡麦角林和溴隐亭治疗与增加心脏瓣膜反流风险有关。尚不清楚用多巴胺激动剂治疗泌乳素瘤是否会增加心脏瓣膜反流的风险，尽管之前的小型研究发现使用推荐剂量的卡麦角林治疗的患者不会增加瓣膜反流的风险。然而，瓣膜病变的潜在风险和上述不良事件是可能停用DA治疗的一般协议的基础。虽然对停用DA治疗有共识，但尚未确定停药的最佳条件。2006年《垂体学会泌乳素瘤诊断和管理指南》建议，对于泌乳素正常并显著缩小肿瘤大小的患者，在至少3年的治疗后，可以停用DA。一份来自内分泌学会的最新指南建议，经过2年的治疗、泌乳素正常化、MRI上没有发现肿瘤后，可以停用DA，尽管这些建议的证据质量很低。先前评估多巴胺激动剂停药对泌乳素瘤疗效的系统综述发现，停药后持续正常泌乳素血症患者的总体比例分别为21%和36%，而另一项评估复发性高泌乳素血症患者的总体比例估计该风险为65%。所有的估计都与相当大的无法解释的异质性相关(I2 >81%)，从而对这些综合估计的价值产生出质疑。在以前的系统综述中，没有建立成功退出的最佳条件。此外，自上次系统综述发表以来，已经开展了新的研究。因此，本系统综述的目的是评估停用多巴胺激动剂后持续正常泌乳素血症患者的总体比例，并确定高泌乳素血症患者成功停用多巴胺激动剂的预测因素。
32项研究纳入了1563例高泌乳素血症患者，这些患者在泌乳素浓度恢复正常后停用多巴胺激动剂治疗。报告的成功治疗停药的患者比例从0%到75%不等，具有相当的异质性。异质性的部分原因是年龄，而其他预先计划的亚组分析都不能解释异质性。对70例患者的个例资料分析提示:87.7%的微腺瘤完全退缩的患者仍保持正常泌乳素血症，58.4%的大腺瘤完全退缩的患者仍保持正常泌乳素血症。主要结果的I2为84%，提示存在高度异质性。部分异质性可以用年龄和成功停药的患者比例之间的正相关来解释。虽然之前有报道，我们发现治疗持续时间和持续性正常泌乳素血症之间没有显著的联系。根据垂体学会指南和内分泌学会指南招募退出DA患者的研究比那些没有根据指南纳入患者的研究报告有更高的成功率(Society1 nor those of Endocrine Society reported higher success rates compared to studies that did not include patients according to the guidelines Society nor those of Endocrine Society reported higher success rates compared to studies that did not include patients according to the guidelines)。虽然我们的初步分析并没有表明治疗时间和持续性正常泌乳素血症之间的关联，但这种关联在事后的荟萃回归分析中是非常显著的（While our primary analysis did not suggest an association between duration of treatment and persistent normoprolactinaemia this association was highly significant in the post hoc meta‐regression analysis）。治疗持续时间和正常泌乳素血症之间的关联可能是由这个变量的特征引起的，其中包括有其他的特征有，如肿瘤退缩、低泌乳素值和低剂量的多巴胺激动剂，而不是治疗持续时间本身(An association between duration of treatment and normoprolactineamia is likely to be caused by the features of this variable encapsulating other characteristics such as tumour regression, low prolactin values, and low doses of dopamine agonists and not treatment duration per se. )。与我们的预期相反，我们发现在停止时泌乳素浓度低于9.35 μg/L的研究与泌乳素浓度高于9.35 μg/L的研究之间没有差异（Contrary to ourexpectations we found no difference between studies with prolactinconcentrations below 9.35 μg/L at cessation compared to studieswith prolactin higher than 9.35 μg/L.）。然而，次要结果表明，在肿瘤完全退缩和低剂量维持的患者中，成功停药6个月的可能性及一致性报告。之前的三次系统综述评估了停药后泌乳素正常血症患者的比例。Dekker等报道了泌乳素正常血症患者的汇总比例为21% (I2 = 81%)。他们纳入19项研究，共743例患者，使用卡麦角林、溴隐亭、诺果宁、二氢麦角隐亭、甲麦角林和麦角乙脲（cabergoline, bromocriptine, quinagolide, dihydroergocryptine, metergoline, and lisuride）治疗。目前的综述包括2010年以后发表的较新的研究，这些研究根据垂体学会指南或类似的纳入标准选择患者。Hu等，纳入11项研究，673例患者单独使用卡麦角林治疗，报道35% (I2 = 83%)在DA停药后出现持续正常泌乳素血症。与我们的研究结果相一致，包括Xia等(2018)报告，纳入24项研究的1106例患者，停用卡麦角林或溴隐亭后，36.6% (I2 = 82.5%)出现持续正常泌乳素血症。上述引用的系统综述选择了对影响的汇总估计，尽管异质性非常高，均≥81%。这些汇总的估计代表了高度不同的报告效果估计，多是误导性的（are at best misleading）。同样重要的是要认识到，相关CI并不代表影响范围，而是(不可靠的)综合估计的确定性[associated CI does not represent the range of effects but the certainty of the (unreliable) pooled estimate]。目前，对于异质性过高时进行荟萃分析还没有明确的约定，但一般来说，I2约为50%-75%时应该考虑这一点。同样重要的是要知道，随着参与者数量的增加，I2将会增加，并且应该总是在影响范围的背景下进行解释。在本研究中，当I2 >75%，我们选择不进行荟萃分析，但报告最小和最大的报告估计，以使读者对干预的影响范围和潜在的获益(或危害)有一些了解。个体患者数据分析使我们有机会探索与个体特征(如肿瘤大小、治疗剂量和肿瘤退缩状态)相关的患者水平效应，因此提供了强有力的数据。我们的研究结果表明，在所有纳入的个体患者数据分析中，成功率很高，尤其是在低维持剂量和泌乳素瘤完全退缩的患者中，在微泌乳素瘤和大泌乳素瘤中，持续正常泌乳素血症的患者比例分别为87.7%和58.4%。特别是对微腺瘤的影响范围很窄，表明数据可靠。然而，患者个体数据是基于小样本的，因此估计与大的可信区间相关，包括临床重要效应量和临床不重要效应量。虽然与我们的IPD分析相比，单中心研究纳入的患者较多，但由于纳入了来自不同研究地点的患者，预计这些患者在治疗泌乳素瘤的方法和实践方面略有不同，因此目前的分析确实增加了一些重要信息。所以，微腺瘤相关结果的低异质性表明，不同医院的治疗效果相似。鉴于目前和以前发表的系统综述中存在大量无法解释的异质性，我们相信国际合作和患者个人数据共享可能会在当前领域提供更好的估计。该系统综述的优势在于，它是基于一个全面的检索策略和大量的纳入研究。我们使用纽卡斯尔渥太华量表评估纳入研究的偏倚风险。此外，我们还纳入了个别患者的资料，以提高二级结果分析的有效性。然而，目前的审查有几个重要的内在限制。没有随机试验可用，因此不包括在内。此外，纳入的患者在导致高泌乳素血症的原因、DA治疗方案、剂量、治疗时间和治疗前方面都存在高度的异质性。如果考虑停止DA治疗，永久缓解的机会，即永久正常泌乳素血症，很可能因患者的个体特征而异。根据目前的研究结果，低剂量DA下的正常泌乳素血症患者可以考虑停止治疗。残余肿瘤的大小可能会对成功的机会产生负面影响，但对于接受低剂量DA治疗和低泌乳素水平的患者仍然可以考虑。在停止DA治疗前，剂量应逐渐减少，每周0.25- 0.5 mg卡麦角林，随后在最初的2- 3个月间隔评估泌乳素水平。总之，在纳入的研究中，停用多巴胺激动剂后出现持续的正常泌乳素血症的患者比例差异很大，我们的研究结果表明，高泌乳素血症将在相当多的患者中复发。在老年患者，停止治疗前低剂量维持和微泌乳素瘤完全退缩的患者中，持续正常泌乳素血症的概率较高。
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