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病历陈述 Madeleine I. Matthiesen医师（内科和儿科）：一名新生男婴因血小板减少及眼部检查（红光反射）和听力筛查结果异常而转到本院新生儿重症监护治疗病房（ICU）。 在妊娠第39周＋4日，一名27岁母亲（孕2，产2）在外院自然阴道分娩产下这名患儿，妊娠无并发症。患儿母亲在尼日利亚接受产前保健，在妊娠第24周＋4日，在美国新英格兰地区接受过一次产科医师检查。在这次产前检查中，胎儿解剖结构的超声检查结果正常，人类免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和梅毒的产前筛查结果均为阴性。母亲风疹病毒IgG抗体（＞500 IU/mL；免疫参考范围，≥9.9 IU/mL）和水痘-带状疱疹病毒IgG抗体检查均为阳性。母亲ABO血型为O型，Rh阳性，红细胞抗体筛查阴性；血红蛋白电泳显示血红蛋白AS。 这位母亲回到尼日利亚，在妊娠第34周，由于预期将分娩而返回新英格兰。分娩时，有胎粪存在。1分钟和5分钟阿普加评分分别为7分和8分。出生体重为3.21 kg（第54百分位数），体长为51 cm（第72百分位数），头围为33.5 cm（第22百分位数）。新生儿手臂和腿部震颤，血糖水平为20 mg/dL（1.1 mmol/L）。患儿入住另外一家医院的新生儿特护病房，静脉输注含葡萄糖的液体，并开始母乳喂养；血糖水平恢复正常。 次日检查新生儿时，生命体征正常。面部有散在瘀点，眼部检查发现左眼红光反射消失，右眼红光反射降低。血小板计数为18,000/mm3（参考范围，150,000～450,000/mm3）。新生儿血斑筛查（一组针对多种先天性疾病的检查，主要是先天性代谢病）显示血红蛋白FAS，其余为阴性。听力筛查时，当将测试声音呈现给任一耳朵时，没有检测到听性脑干反应。尿巨细胞病毒DNA聚合酶链反应（PCR）和母亲快速血浆反应素试验均为阴性。在出生后48小时，将患儿转到本院的新生儿ICU，接受进一步评估和治疗。 从患儿母亲处获取了病史。她报告说：她不确定新生儿是否对她的声音或其他声音有反应。在妊娠早期，她曾经接受疟疾治疗，并且在妊娠晚期的早些时候，曾经因呼吸道感染接受了阿莫西林-克拉维酸钾治疗。患儿一家生活在尼日利亚的市区，患儿父母在银行工作，雇用了1名住家保姆来帮助照顾患儿3岁大的姐姐。他们没有宠物，在家中未发现啮齿类动物或其他有害动物。患儿母亲、父亲和姐姐均健康。在其母亲前一次妊娠中，仅在尼日利亚接受了产前保健；在美国东南部产下了患儿姐姐，出生后不久，母亲和患儿姐姐返回尼日利亚。除此之外，母亲没有进行过国际旅行；在过去一年中，父亲曾到中国出差。 在新生儿ICU检查时，新生儿清醒，看起来良好，生命体征正常。面部有散在瘀点。双眼红光反射消失。左上胸可闻及收缩期喷射性杂音（2/6级）。有轻度肝脾大。手臂和腿部肌张力增加，手臂出现间歇性、可抑制的快速抖动。其余检查正常。血红蛋白水平、血细胞比容、红细胞计数、红细胞指数、血糖水平、谷丙转氨酶、谷草转氨酶和碱性磷酸酶正常，凝血试验结果正常；其他实验室检查结果见表1。采集血样进行了培养。静脉内给予氨苄青霉素和庆大霉素，输注了血小板。 表1. 实验室数据
* 参考值受许多变量的影响，包括患者人群和所用的实验室方法。麻省总医院使用的参考值范围根据年龄进行过校正，针对未妊娠，并且不存在能影响结果的身体状况的患者，因此可能并不适用于所有患者。 † 将胆红素值转换为μmol/L需乘以17.1。 Katherine Nimkin医师：通过前囟进行了颅脑超声检查（图1）。矢状面影像显示双侧脑室周围白质多点状回声灶，与钙化相一致。基底神经节内还存在点状钙化。双侧丘脑尾状核沟中可见复合性室管膜下囊肿；左侧比右侧的大。左侧脑室轻度扩张。双侧基底神经节内可见线状、分支状回声灶，这一发现符合豆状核纹状体血管病变。
右侧和左侧矢状面图像（分别为图A和图B）显示脑室周围白质中的多个点状回声灶，与钙化（箭形）一致。另外的右侧和左侧矢状面图像（分别为图C和图D）显示双侧丘脑尾状核沟内的复合性室管膜下囊肿，左侧比右侧的大（箭形）。C表示尾状核，T表示丘脑。左侧脑室轻度扩张。前冠状面影像（图E）显示双侧基底神经节线性、分支回声灶，符合豆状核纹状体血管病变（箭形）。 新生儿颅内钙化可能由各种情况引起。先天性感染通常是诊断时首要考虑的原因；其他原因包括缺氧缺血性损伤、肿瘤和遗传性疾病。该患者的脑室周围白质和基底神经节钙化的模式提示先天性感染。此例中的室管膜下囊肿可能由出血、缺氧缺血性损伤或先天性感染引起。这些囊肿也可能由罕见的代谢和遗传疾病引起，也可能在健康新生儿中见到。豆状核纹状体血管病变是指颅脑超声检查中基底神经节或丘脑中存在高回声血管。这一发现可能在健康婴儿中见到；然而，它与感染性和非感染性疾病有关，很可能是围生期脑损伤的非特异性标志物。 在这名患者中，胸部X线检查（图2A）显示：心脏和纵隔正常，肺部清晰。双侧肱骨近端干骺端有细的横向透明带。新生儿的干骺端透明带可能由于慢性应激相关变化或先天性感染引起。干骺端透明带的其他原因包括转移性神经母细胞瘤和白血病。腹部超声检查证实了肝脾大的发现（图2B）。 Matthiesen医师：裂隙灯检查发现双眼绕核性白内障，左眼前囊斑块样混浊。医师进行了诊断检查。
除了双侧肱骨近端干骺端存在横向透明带（箭形）之外，胸片（图A）正常。插图显示右肩关节的放大影像。腹部超声影像（图B）证实了脾大的发现。脾（S）长度测量值为6.5 cm（正常长度，≤6 cm）。 鉴别诊断 Robert S. Baltimore医师：由于血小板减少、红光反射消失和耳聋，这名新生男婴在出生后48小时转入本院新生儿ICU。出生体重和体长没有值得注意的地方，但头围在第22百分位数，这一结果提示与体长相比，存在小头畸形。患者被转到本院后，发现肝脾大、白内障、双侧肱骨近端干骺端有细的透明带，颅脑超声检查显示在脑室周围白质和基底神经节内有钙化证据，并存在室管膜下囊肿和豆状核纹状体血管病变。 综合考虑，这些异常很可能是由于先天性感染引起。缩写TORCH（弓形虫病、其他［梅毒、水痘、细小病毒B19感染、HIV感染］、风疹、巨细胞病毒感染和单纯疱疹病毒感染）常用于标识可能的先天性感染，在某些医院，使用被称作“TORCH滴度”的实验室检查对有异常的新生儿进行评估。我避免使用TORCH这一术语，因为将该缩写词中包含的感染看作单一综合征的原因，可能导致人们忽视感染间的重要差异，因此可能会导致诊断检查的重点不突出。在评估疑似先天性感染的婴儿时，我考虑了每种感染的中度特异性发现，以区分它们。例如，先天性梅毒往往出现长骨干骺端不规则；尽管该患者有干骺端异常，但母亲快速血浆反应素测定在分娩时为阴性，因此可排除梅毒。根据该新生儿的临床特征，应考虑三种先天性感染：巨细胞病毒感染、弓形体病和风疹。 巨细胞病毒感染 美国0.5%～1%的婴儿出生时患先天性巨细胞病毒感染，但只有10%的被感染新生儿出生时有感染体征或症状。有症状婴儿的特征包括血小板减少、肝脾大、脑室周围钙化和听力丧失，所有这些都存在于这名患者中。然而，尿中巨细胞病毒DNA的PCR测定结果为阴性。由于这是一种高灵敏度的检查，因此该病例可排除先天性巨细胞病毒感染。 弓形体病 与先天性弓形体病相关的特征包括食用生肉或母亲接触猫或猫粪，以及新生儿的脉络膜视网膜炎和脑实质内散在的颅内钙化灶。此例中，母亲病史中没有饮食风险因素，也没有和猫接触过。新生儿有颅内钙化，但钙化在脑室周围，而不是弥漫性的。虽然没有发现视网膜异常，但白内障的存在可能导致难以观察到视网膜异常。 先天性弓形体病的诊断通常通过血清学检查来确定。尽管此例没有具体报告这一检查的结果，但马萨诸塞州的新生儿血斑筛查（作为新英格兰新生儿筛查计划[New England Newborn Screening Program]的一部分）包括弓形体抗体检查。除检测出血红蛋白FAS外，新生儿血斑筛查结果为阴性；这些结果表明没有弓形体抗体，因此排除了弓形体病的诊断。 风疹 这名新生儿中观察到的异常（包括白内障、血小板减少、骨骼异常和耳聋）符合先天性风疹综合征（表2）。尽管如此，在初次检查时，似乎不可能是先天性风疹综合征，因为风疹病毒目前在美国并不存在，并且因为新生儿的母亲在产前检查中具有对风疹病毒的免疫力。在美国，女性通常在第一次产前检查中检测风疹病毒抗体，阳性结果通常反映之前接种过风疹疫苗。然而，在此例中，风疹病毒抗体检查是在妊娠中期的后期，即妊娠第24周＋4日，进行的。因此，这名患儿的母亲可能在妊娠开始时对风疹病毒没有免疫力，并且在妊娠早期患上了急性风疹，这样在检查前就有足够的时间产生高浓度的风疹病毒IgG抗体。风疹病毒在美国不存在这一事实可能产生误导，因为在妊娠早期，患儿母亲在尼日利亚，而在当地，接种疫苗并不普遍，风疹病毒持续传播。鉴于该新生儿的综合征与先天性风疹综合征最为符合，并且风疹的流行病学或提供的实验室数据不能排除这一诊断，我认为先天性风疹综合征是最可能的诊断。我猜测这名新生儿的诊断检查应是血液风疹病毒IgM抗体检查，或者血液或感染组织风疹病毒RNA的PCR分析，我推测至少一项检查结果为阳性。 表2. 先天性风疹综合征的表现
遗憾的是，这名患儿的预后不良。感染导致的小头畸形提示脑发育不良。此例类似于寨卡病毒感染母亲所生婴儿的不幸病例；这些婴儿的脑发育异常，并留下重度残疾。在先天性风疹综合征患儿中，可以通过手术对白内障和心脏异常进行治疗，可以通过人工耳蜗植入治疗听力损失。先天性风疹综合征患儿难以清除病毒，监测培养或PCR分析可能会数月持续阳性；在此期间，婴儿可能成为没有免疫力的人的传染源。 Virginia M. Pierce医师：Sparger医师，当您评估这名患儿时，临床团队的印象是什么？ Katherine A. Sparger医师：对于这名患有重度早发型血小板减少（血小板计数＜50,000/mm3）的足月儿，我们最初考虑了脓毒症、先天性感染、弥散性血管内凝血、母亲同种抗体或自身抗体经胎盘传递以及其他罕见遗传和代谢紊乱作为血小板减少的可能原因。然而，由于其他临床表现（包括肝脾大、白内障、超声检查显示的脑部异常、听力损失和干骺端透明带等），先天性感染迅速升至我们鉴别诊断的首位，巨细胞病毒感染、弓形体病和风疹被认为最符合临床表现。在出生医院，尿巨细胞病毒DNA PCR分析结果为阴性；在本院，唾液和尿液巨细胞病毒管形瓶（shell-vial）培养结果也为阴性。我们向新英格兰新生儿筛查计划发出警示，怀疑这名患儿有先天性感染，加快进行了新生儿血斑筛查。未检测到弓形体抗体。尽管产前检查显示了母亲对风疹的免疫力，但是我们担心的是妊娠24周＋4日时获得的母亲血样中，风疹病毒IgG抗体的高滴度可能反映了风疹的近期发展而不是妊娠前的免疫力，我们考虑了妊娠早期发生风疹可以解释新生儿临床表现这一可能性。 临床诊断 先天性风疹综合征。 BALTIMORE医师的诊断 先天性风疹综合征。 病理讨论 Pierce医师：患先天性风疹综合征的新生儿通过咽喉、鼻咽和尿液排出风疹病毒。由于病毒在培养的哺乳动物细胞系中的生长速度相对较慢，并且病毒的培养和鉴定工作量大，所以开发了核酸扩增试验以直接检测临床样本中的风疹病毒RNA 。在此例中，住院第3日采集了咽拭子、鼻咽拭子和尿液标本，并提交给美国疾病控制与预防中心（CDC）进行检测。针对风疹病毒糖蛋白E1基因编码区保守序列的实时PCR分析在所有三种标本中均检出风疹病毒RNA。 根据糖蛋白E1基因编码区较大序列的遗传差异，将风疹病毒分为两个进化枝和13个基因型。这样的分子流行病学分类是风疹控制和消除全球计划的一个关键组成部分，因为它有助于追踪世界范围内病毒的传播，以及确定随着时间的推移，地方流行株的变化。根据世界卫生组织全球麻疹和风疹实验室网络的基因分型方案，CDC确定该患者的病毒属于基因型1G。这种基因型近年来主要在非洲被发现，并且包含该患者病毒的谱系在地理上局限于西非（象牙海岸、加纳和尼日利亚）。 除了直接的病毒检测之外，婴儿产生风疹病毒抗体这一证据可用于确定先天性风疹综合征的诊断。受感染的新生儿会产生风疹病毒的IgM抗体。这些抗体通常可以在出生时使用捕获酶联免疫吸附测定来检测；抗体水平在出生后前3个月上升，然后随着时间的推移而下降。在此患儿中，5日龄时获取的血液标本的风疹病毒IgM抗体为阴性，但在1月龄和2月龄时获得的标本结果是阳性。 出生时，风疹病毒的IgG抗体检测不能用于区分经胎盘获得的母源抗体和新生儿产生的抗体。然而，确立先天性风疹综合征诊断的另外一种方法是证明风疹病毒IgG抗体水平在出生后几个月期间没有明显降低，因为母源抗体会衰减。在该患儿中，风疹病毒IgG抗体水平在出生后5日、1个月和2个月时采集的血液标本中保持稳定；这些发现表明IgG抗体是由患儿产生的。最后，由先天性感染患儿产生的风疹病毒IgG抗体通常是低亲合力的；因此，在母源抗体衰减后，可以通过检测血液中的低亲合力抗体来确立先天性风疹综合征的诊断。在此例中，刚分娩后获得的产妇血液样本含有高亲合力的风疹病毒IgG抗体，而从3月龄患儿采集的血液样本中含有低亲合力的风疹病毒IgG抗体，此发现进一步支持先天性风疹综合征的诊断。 下面我们很高兴地请Plotkin医师从先天性风疹综合征的全球流行病学和接种疫苗对本病的影响角度分享他对该病例的看法。在20世纪60年代，Plotkin医师开发了世界各地现在使用的风疹疫苗。 历史和全球健康角度的观点 Stanley A. Plotkin医师：这名患儿很容易让人联想到1964～1965年风疹流行期间我在费城看到的患儿。这场流行病在整个美国暴发，导致至少20,000名新生儿出现缺陷和更多数量的人工流产。因为人工流产在当时普遍非法，因此我们永远不会知道进行了多少人工流产。不过，我可以估计，在这段时间，费城1%的妊娠并发风疹。 我开始看到由感染风疹的母亲产下的许多婴儿确实患有先天性风疹综合征。如此大量的新生儿异常令人沮丧。最严重的是小头畸形，但一些没有这一明显的脑损伤体征的患儿后来也显示出智力残疾的迹象。动脉导管未闭和先天性白内障均比较常见。耳聋是先天性风疹综合征最常见的后期表现。据报道，如在此例中所观察到的那样，30%～60%的先天性风疹综合征患儿有因巨核细胞破坏导致的血小板减少，但通常在出生后的几周内消失。 世界范围内使用风疹疫苗的结果令人满意，但并不完美。全世界先天性风疹综合征的估计例数仍然达到每年约100,000例。风疹和先天性风疹综合征已经从西半球根除，因为疫苗覆盖率很高。遗憾的是，虽然风疹在欧洲很多国家已经得到控制，但是在一些国家，反对接种疫苗已经妨碍了风疹的消除，还有很多工作要做。相反，在印度、泰国、中国、日本和印度尼西亚等亚洲国家，风疹疫苗的常规接种才刚刚开始。非洲的疫苗覆盖比较零星，但有少数国家引进了疫苗。在此例来源的尼日利亚，疫苗接种仅限于私人医师，覆盖率低于10%。预计2021年尼日利亚将开始进行低价麻疹-风疹疫苗的常规接种（Papania MJ：个人通信）。 幸运的是，全世界范围正在开展引入麻疹-风疹联合疫苗的运动，所有地区都有根除这两种疾病的目标。最好的策略是儿童人群完全免疫覆盖，以减少病毒的传播，以及妇女产后接种疫苗，使他们在下一次妊娠时对这两种疾病有免疫力。为了防止血清阴性女性风疹暴露的异常增多，儿童的免疫覆盖率必须很高。由于风疹的再生数（感染性指标）比麻疹低很多，所以可以期待在麻疹之前根除风疹。 Pierce医师：Matthiesen医师，您能告诉我们这名婴儿的后续情况吗？ Matthiesen医师：虽然没有有效的抗病毒治疗可用于先天性风疹综合征，但患儿已经接受了多学科支持治疗。输血依赖性血小板减少持续近3个月。超声心动图显示有小的动脉导管未闭。患者6周龄时摘除了白内障，医生开出了隐形眼镜处方。通过另外的检查确认了严重的感觉神经性听力损失，给患儿佩戴助听器。由于热量摄入不足，放置了胃造口管。患儿运动异常，但无惊厥发作，住院期间及出院后接受了强化的躯体、职业、语言治疗。 患儿6个月大时，他和母亲回到尼日利亚。当时，患儿鼻咽拭子PCR试验显示风疹病毒持续排出，这对于他能否重新进入没有高免疫力的群体具有重要影响。患儿计划在12个月大时返回本院进行人工耳蜗植入。 Laura E. Riley医师（妇产科）：不幸的是，这名婴儿错过了预防先天性风疹综合征的重要机会。他的母亲三年前在美国产下第一个孩子时，当时就应该检测其风疹血清状况，并且应在产后接种风疹疫苗。 最终诊断 先天性风疹综合征。 作者信息 Robert S. Baltimore, M.D., Katherine Nimkin, M.D., Katherine A. Sparger, M.D., Virginia M. Pierce, M.D., and Stanley A. Plotkin, M.D. From the Departments of Pediatrics and Infection Prevention, Yale New Haven Children's Hospital, and the Departments of Pediatrics and Epidemiology, Yale School of Medicine and Yale School of Public Health, New Haven, CT (R.S.B.); the Departments of Radiology (K.N.), Pediatrics (K.A.S., V.M.P.), and Pathology (V.M.P.), Massachusetts General Hospital, and the Departments of Radiology (K.N.), Pediatrics (K.A.S.), and Pathology (V.M.P.), Harvard Medical School — both in Boston; and the Department of Pediatrics, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, Philadelphia (S.A.P.). 参考文献 1. Livingston JH, Stivaros S, Warren D, Crow YJ. Intracranial calcification in childhood: a review of aetiologies and recognizable phenotypes. 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图2.
