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论坛导读：Joubert综合征 (Joubert syndrome，JS) 是在1969年由法国神经病学家Marie Joubert首次报道，是一种罕见的先天性脑发育畸形的神经系统障碍性遗传病，与小脑蚓部发育不良有关，不同的致病基因导致不同的临床症状。JS是经典的单基因遗传病，在新生儿中的发病率约为1/80000~1/10000，遗传方式主要呈常染色体隐性遗传，也有性染色体遗传。迄今为止，已发现40个致病基因，这些基因均编码初级纤毛蛋白，因此JS又称为纤毛相关类疾病。 病例1（Neurology Sep 2019, 93 (11) e1125-e1126） 29岁男性，出生后第一年就反复出现头部抽动，被诊断为抽动。检查显示在水平面上启动自愿扫视有困难，并且在补偿性头部推力时手眼协调受到干扰。 诊断为先天性动眼神经失用症。
(A) 对视觉目标的示例性扫视的视频眼图记录，在时间“0”从初始注视向右跳跃到外围位置（9/12 度视角，显示延迟时间延长和水平视觉视野不足 引导扫视。(B) T1 加权横断面和矢状头 MRI 显示小脑蚓部发育不全，小脑上脚延长（臼齿征）（星号）以及第四脑室扩大。 脑部 MRI 显示小脑蚓部发育不全，上脚延长（“臼齿征”）是 Joubert 综合征的特征，这是一种罕见的具有遗传异质性的常染色体隐性遗传性纤毛病。Joubert 综合征是先天性动眼神经失用症的常见病因。 病例2（Radiol Case Rep. 2022 Jul 30;17(10):3630-3634. ） 6 月龄患儿，软弱无力、眼球震颤、无法跟随物体和头皮结节。该患者是近亲结婚的结果，产前病史无异常，经阴道分娩，新生儿期平安，并且患者疫苗史是最新的。没有相同表现或任何其他疾病的家族史。体格检查，患者基本稳定，呼吸正常，双腿外展外旋，类似蛙腿式，上肢伸展迟缓。除此之外，他无法保持头部静止，在腹侧和垂直悬挂测试中未能抵抗重力，并且在枕骨上发现了一个结节。
MRI显示后颅窝囊性扩张，具有臼齿外观，并与第四脑室相连，呈现锁孔外观。 该患者被诊断为患有闭锁性头膨出的 Joubert-Plus 综合征。患者被转诊至儿科神经外科诊所进行脑室腹腔分流术 (VP) 植入以减轻后颅窝压力。患者术后情况良好，已出院。 病例3（J Pediatr. 2016 Jul;174:275-275.e1.） 女7 日龄患儿，剖宫产足月儿。生后 3 天内，呼吸急促，诊断为新生儿湿肺。生后第 4 天，因呼吸急促持续发作及喂养困难，转至重症监护室。随后的观察期内，多次出现呼吸暂停。体格检查示：双侧上睑轻度下垂，全身肌张力低下。脑电图结果正常。睡眠研究示多次中枢性呼吸暂停。根据产前超声结果，疑诊 Dandy-Walker 畸形。
MRI示：磨牙征（Molar Tooth Sign，MTS）为 Joubert 综合征的典型表现。图 A 轴位 T2 加权示：中脑磨牙征（MTS）（白色箭头）；B 矢状位 T2 加权示：小脑蚓部缺失（*） 延伸阅读 Joubert 综合征 (Joubert syndrome (JS)，JS) 是一种隐性神经发育障碍，其定义为特征性小脑和脑干畸形，可在轴向脑磁共振成像上识别为“臼齿征”。尽管由神经学特征定义，JS 与影响许多其他器官系统的临床特征相关，特别是视网膜、肾脏和肝脏的进行性受累。 JS是一种罕见的情况，患病率估计为 1/55,000–1/200,000；在临床表现上，JS 患者通常表现为婴儿肌张力减退、眼球运动异常、呼吸控制障碍，以及儿童或成人共济失调和/或认知障碍。除了这些核心特征之外，大多数JS 患者还涉及其他身体系统，包括眼睛、肾脏、肝脏和骨骼。因此，JS 不是单纯的神经系统疾病，而是一种多系统疾病，其中一些附加特征可能是进行性的，从而使医疗管理变得相当复杂。 JS是一种影响小脑的罕见异质性疾病。它通常表现为肌张力减退、呼吸模式异常，伴有明显的小脑和脑干畸形，称为臼齿征。它可能会出现不同的器官受累或其他神经系统改变，例如 Dandy-Walker 综合征。Joubert 综合征伴 dandy walker 综合征称为 Joubert-Plus 综合征，是一种极为罕见的疾病。Dandy-Walker 综合征的定义是小脑蚓部发育不全和向上旋转以及第四脑室的囊性扩张。闭锁性头颅膨出是另一种罕见的诊断，其特征是颅内内容物通过颅骨缺损突出。 目前根据临床表征可将JS分为6个亚型，分别为单纯 JS（JS），JS合并眼异常（JS-O），JS合并肾异常（JS-R），JS合并眼、肾异常（JS-OR），JS合并肝异常（JS-H或COACH综合征），JS合并口、颜面和肢体异常（JS-OFD或OFDVI）。 在过去的 15 年中，在了解 JS 和其他原发性纤毛病的遗传原因以及定义与特定基因相关的表型谱方面取得了巨大进展。迄今为止，已经确定了 40 多个致病基因，解释了高达94%的病例，相关基因中鉴CEP290 变异是这些患者中最常见的。仅针对少数基因描述了基因表型相关性，直接转化为改进的咨询和临床护理。例如，携带 TMEM67 致病性变异的 JS 个体发生肝纤维化的风险显着增加，而 NPHP1、RPGRIP1L 和 TMEM237 中的致病性变异通常与 JS 与肾脏受累相关，需要更密切地监测肝脏参数或肾功能。在 CEP290 或 AHI1 中具有因果变异的个体需要对视网膜营养不良进行更密切的监测，但多数仍然没有明确的基因型-表型相关性。
临床需要进行持续的研究来确定 JS 的所有遗传原因，以便每个人都能接受基因诊断，并最终获得针对该诊断量身定制的精准医疗保健。对表型结果的进一步研究将提供更精确的预后信息，包括更准确地估计每个渐进特征的发病年龄和长期演变。此外，较少表征的表型特征需要系统评估，特别是经常给受影响的个人及其家庭带来重大问题的行为和精神问题。最后，需要优化现有的支持治疗，并需要开发和实施精准治疗。 精准治疗是专门针对疾病的遗传原因或生物学机制的治疗。目前，JS 的精确治疗仅作为研究的一部分提供，如果有的话。尽管尚未用于靶向 JS 基因，但基因治疗已被用于通过在人类中直接注射表达载体来改善特定类型视网膜营养不良的视觉功能。未来的试验可能涉及 CEP290 基因，这是导致 Leber 先天性黑蒙和 JS 的主要原因。或者，反义寡核苷酸可以通过阻断异常剪接或通过跳过具有有害变异的外显子来增强基因功能。这些疗法仍处于 JS 的早期开发阶段，但已用于人类的其他疾病，例如脊髓性肌萎缩症。未来针对 JS 中被破坏的特定途径的药物可能是有益的，但这项工作还处于起步阶段。 参考文献 2.Al-Smair A, Younes S, Saadeh A, Kaoukji AR, Jaber O. Joubert-Plus syndrome with an atretic cephalocele: a case report. Radiol Case Rep. 2022 Jul 30;17(10):3630-3634. 3.Borngräber F, Peng Y, Ostendorf F, Kühn AA, Ganos C. Teaching Video NeuroImages: Characteristic head jerks in congenital oculomotor apraxia due to Joubert syndrome. Neurology. 2019 Sep 10;93(11):e1125-e1126. 4.Radha Rama Devi A, Naushad SM, Lingappa L. Clinical and Molecular Diagnosis of Joubert Syndrome and Related Disorders. Pediatr Neurol. 2020 May;106:43-49. 5.Rashid S, Dean M, Serajee F. 'Molar Tooth Sign' Reveals the Cause of Apnea in a Term Neonate. J Pediatr. 2016 Jul;174:275-275.e1. |
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