【综述】颅内动脉延长与扩张症的研究进展

最后一个知道的 2022-10-08 发布于河南

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文章来源：中华神经科杂志, 2022,55(7) : 788-793
作者：汪训粉张敏马阳曹音恽文伟

摘要

颅内动脉延长与扩张症（IADE）亦称扩张性脑动脉病，表现为一支或者多支颅内动脉长度和直径增加，受累的动脉明显扩张延长，甚至蜿蜒迂曲。IADE的诊断和预后评估主要依据颅内动脉的直径及弯曲度。IADE可表现为缺血性脑卒中、短暂性脑缺血发作、脑积水、出血性卒中等。文中就IADE的概念、诊断标准、病因、发病机制、病理、临床表现、治疗及预后等方面进行综述。

颅内动脉延长扩张症（intracranial arterial dolichoectasia，IADE）是一种罕见的脑血管疾病，其特征是颅内动脉扩张及受累的动脉长度或弯曲度增加^［^1］。常见的IADE包括脑梭形动脉瘤、椎基底动脉异常、动脉粥样硬化动脉瘤、扩张性脑动脉病等^［^2］。研究结果显示IADE与高血压病、高龄、男性等因素有关^［^3］。IADE的临床表现包括缺血性脑卒中、短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）、脑神经或脑干受压症状、脑积水、出血性卒中等^［^1］。IADE的治疗包括血压控制、抗血小板聚集、抗凝及手术治疗等。研究人员在随访期间发现动脉延长扩张症患者血管病变程度加剧，症状反复发作，致残率和致死率高^［^4］。因此，IADE的早期诊断及干预具有重要的临床意义。我们以“颅内动脉延长与扩张症/intracranial arterial dolichoectasia”“椎基底动脉延长扩张症/vertebrobasal artery dolichoectasia”“颅内动脉瘤/intracranial aneurysms”为主题词/关键词，通过PubMed数据库，检索了国内外自2021年12月之前已发表的相关文献，拟对IADE的概念、诊断标准、病理、发病机制、危险因素、临床表现、治疗及预后进行综述，旨在为早期识别及预防IADE提供参考。

一、IADE的概念

IADE是一种以颅内动脉异常扩张、弯曲和延长为特征的动脉变异性疾病^［^1］。IADE可影响前后循环，表现为颅内颈内动脉/大脑中动脉延长扩张症（intracranial dolichoectasic carotid and middle cerebral artery，ICDA）和椎基底动脉延长扩张症（vertebrobasal artery dolichoectasia，VBD）。Pico等^［^5］依据MRI在63例IADE脑梗死患者中发现，发生在后循环的IADE约占57%，累及前循环的IADE仅为13%，由此可见临床上发生在后循环的IADE比前循环的IADE更为常见。后循环IADE以基底动脉受累最为常见，占所有病例的80%左右^［^6］。IADE在脑梗死患者中有较高的发生率，以往很少受到关注。目前研究认为IADE与脑梗死预后及认知功能障碍有密切的相关性。

二、IADE的诊断标准及发病率

IADE的诊断主要依靠影像学检查，包括CT血管造影（computerized tomography angiography，CTA）、磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）、经颅多普勒超声（transcranial doppler，TCD）、数字减影血管造影（digital substraction angiography，DSA）等。既往诊断IADE主要基于主观的视觉评估方法。在CTA或MRA图片上颅内动脉直径明显大于正常动脉，并且血管迂曲就可以诊断IADE。Smoker等^［^7］建立了VBD的首个影像诊断标准，已被广泛应用于IADE的临床诊断、疾病严重程度分析及预后评估。该诊断标准包括基底动脉形态的3种定量测量：侧移评分、分叉高度评分和直径。这3种测量方式分别是弯曲度、伸长、扩张程度的替代测量值（图1）。基底动脉侧移评分可分为4个等级：0级，基底动脉位于斜坡和鞍背的正中；1级，基底动脉位于斜坡或鞍背的外侧缘内侧；2级，基底动脉位于斜坡或鞍背的外侧缘；3级，基底动脉位于桥小脑角池。根据基底动脉分叉高度评分可分为4个等级：0级，基底动脉分叉位于鞍背或鞍背以下；1级，基底动脉分叉位于鞍上池；2级，基底动脉分叉位于第三脑室；3级，基底动脉分叉达到或高于第三脑室。若基底动脉侧移超过旁中线或基底动脉分叉高度超过鞍背或鞍上池平面则为动脉延长。若基底动脉直径>4.5 mm则为动脉扩张。以上标准在一定程度上可识别后循环中的动脉延长扩张，但对于评估前循环的动脉延长扩张则有一定的局限性。对于基底动脉以外的血管，Passero和Rossi^［^4］提出了一种新的方法：依据CT/MRI结果，以颈内动脉直径>7 mm、大脑中动脉直径>4 mm、椎动脉直径>4 mm为诊断标准。
图1 颅内动脉延长扩张症患者的影像表现（图片为原创图片，来自南京医科大学附属常州市第二人民医院）。A：CT血管造影显示椎动脉、基底动脉扩张。B：CT血管造影显示双侧颈内动脉扩张。C：根据基底动脉的位置侧移部位分为4级：0级，基底动脉位于斜坡和鞍背的正中；1级，基底动脉位于斜坡或鞍背的外侧缘内侧；2级，基底动脉位于斜坡或鞍背的外侧缘；3级，基底动脉位于桥小脑角池（红色圆点）；该患者的基底动脉在冠状位上最大动脉直径为5.37 mm，侧移达到1级水平。D：根据基底动脉分叉高度部位分为4级：0级，基底动脉位于鞍背或鞍背以下；1级，基底动脉位于鞍上池；2级，基底动脉位于第三脑室；3级，基底动脉达到或高于第三脑室（黄色所示为基底动脉）；该患者T₂加权像矢状面上显示基底动脉分叉高度达到2级水平。C、D为同一患者
Figure 1 Imaging presentation of patients with intracranial arterial dolichoectasia (The pictures are from Changzhou Second People′s Hospital Affiliated to Nanjing Medical University)

IADE在一般人群中的发病率为0.8%~6.5%，而在脑梗死患者中高达3%~17%^［^8］。Yin等^［^9］依据MRI扫描发现469例脑梗死患者中61例（13%）患有IADE。Zhai等^［^10］的一项横断面研究同样依据MRI的方法发现VBD发病率为3.6%，IADE发病率为5.9%。在不同研究中IADE发病率存在差异，可能是由于这些研究中IADE的诊断标准不统一，另外人群选择纳入标准亦不同所致。

三、IADE的病因及发病机制

遗传变异与IADE密切相关。研究显示FBN1、GAA、PKD1、PKD2、α-GalA等突变基因与IADE有关。在马凡综合征^［^11］、迟发性蓬佩病^［^12］、常染色体显性多囊肾病^［^13］、法布里病^［^14］等遗传性疾病发现了不同程度的颅内动脉扩张。另外，HIV感染也可导致IADE的发生^［^15］。此外，高龄、男性、血压变异性等因素也与IADE也有一定的关系^［^{1，4，16］}。
目前研究认为血流动力学异常及颅内大动脉管壁的重构在IADE的发生发展中起重要作用^［^17, 18］。血流改变时可以通过调节血管壁的压力和管壁剪切力来改变动脉管腔直径的大小^［^19］。动物实验模型发现高管壁压力及血流量可通过诱导内皮细胞增殖引起动脉扩张、伸长和迂曲；低壁剪切应力及血流量可通过刺激内膜增生导致管壁退化^［^17］。近年来韩金涛等^［^19］也发现椎基底动脉汇合部及基底动脉尖局部低壁剪切力和高壁面压力区域相吻合。此外，Brinjikji等^［^20］纳入了37例未破裂的稳定和不稳定的椎基底动脉瘤和梭形动脉瘤患者，发现不稳定动脉瘤患者存在低壁剪切力、低涡流及低血流速度，并且与血管壁局灶性动脉瘤扩张和高壁剪切力同时存在。低壁剪切力可以通过诱发炎性反应、促进细胞凋亡等机制引起动脉重构。基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是动脉壁重构的关键因子。MMPs表达过量可通过降解位于被膜介质中的各种胞外蛋白（如弹性蛋白、胶原蛋白或蛋白聚糖），参与IADE的形成。Pico等^［^21］在12个中心共510例IADE脑梗死患者的病例对照研究中发现，IADE与MMP-3启动子区5A/6A（OR=1.62，95%CI 1.03~2.55，P<0.001）的基因多态性及MMP-3低血浆水平（OR=2.45，95%CI 1.17~5.23，P=0.018）有关。由此可见，高管壁压力及高血流量可导致动脉扩张，受累动脉重塑伴随低壁剪切力及低血流量，最终导致动脉壁弹性减弱，动脉逐渐扩张，直径增大。

四、IADE的病理

基底动脉、椎动脉和颈内动脉等扩张动脉主要表现为动脉直径增大、管壁变薄^［^6］，在病理学上为动脉内弹性膜破坏、中膜网状结构破坏、弹性纤维断裂以及平滑肌细胞萎缩^［^2］。Pico等^［^3］在尸检研究中发现，扩张的基底动脉病变组织经HE染色后在镜下可观察到血管壁失去正常结构，动脉壁变薄。另外，Dai等^［^22］通过注射弹性蛋白酶到小鼠枕大池，诱导颅内动脉扩张和弯曲，制作IADE的动物模型，发现颅内动脉扩张小鼠动脉形态学和组织学上均表现为内部弹性层断裂、减弱、破碎甚至消失，以及内侧平滑肌层变薄。随后Zhu等^［^23］又进一步改良了该动物模型，发现IADE小鼠的颅内动脉出现了多发囊状动脉瘤。该研究的组织学检查可见动脉瘤壁的血管外间隙出现弥漫性炎症细胞浸润。进一步证实了颅内动脉瘤是通过动脉壁重塑形成，其特征是内部弹性层破裂和介质中肌肉层不连续。

五、IADE与其他疾病的关系

1.与颅内动脉粥样硬化（intracranial atherosclerosis，ICAS）的关系：大动脉粥样硬化是颅内大动脉中常见的病变，在脑梗死患者中占30%~50%^［^2］，也是脑梗死患者最主要的病因。一些研究表明，部分IADE是ICAS的一种严重形式，因为在部分扩张动脉中可观察到动脉粥样斑块。另外，高龄、男性和高血压等危险因素与ICAS及IADE密切相关^［^1］。因此，研究者认为IADE与ICAS之间具有一定的相关性。IADE与ICAS在病理学方面具有不同性。IADE发生在颅内动脉的中层，表现为动脉中膜弹性组织的减少^［^2］，ICAS主要累及大中型动脉的内膜和内皮，表现为动脉内膜脂质浸润和具有纤维帽的斑块。此外，Yin等^［^9］发现IADE与老年、高血压史等ICAS相关的危险因素有关，但与传统的血管危险因素如卒中史、糖尿病史、高脂血症没有关联；且IADE与ICAS患者存在不同：IADE患者更有可能出现幕下卒中病变（OR=2.952，95%CI 1.207~7.233，P=0.018），多腔隙（OR=2.142，95%CI 1.158~3.964，P=0.015）和脑白质病变（OR=2.782，95%CI 1.522~5.085，P=0.001）。IADE和ICAS之间具有不同的危险因素，并且与不同的脑小血管病神经影像学标志物相关，提示两者可能是不同的动脉病变。
2.与其他部位动脉疾病的关系：有研究报道腹主动脉瘤的组织病理学特征是胶原和弹性纤维的结构紊乱，该研究向动物模型的主动脉腔中连续注入猪胰腺弹性蛋白酶，可观察到血管壁上的血栓引起纤维蛋白溶解系统的激活，释放出MMP-2、MMP-9等物质，从而引起动脉的扩张^［^24］。上述研究结果提示MMPs活性增高可能与腹主动脉瘤的病因和病理有关。另外，一项纳入154例脑梗死患者的荟萃分析发现，IADE患者的胸降主动脉直径大于非IADE患者，这表明引起IADE的潜在因素也会影响胸降主动脉^［^25］。此外，一项评估了381例脑梗死患者的尸检研究结果显示，16例伴有IADE的脑梗死患者中有8例患者可观察到冠状动脉扩张，而不伴IADE的16例脑梗死患者中没有发现冠状动脉扩张^［^3］。同时，与不伴IADE的脑梗死患者相比，胸主动脉瘤和腹主动脉瘤在伴有IADE的脑梗死患者中更为常见。因此，IADE可能是一种全身性血管病变，可同时涉及多个动脉床。

六、IADE的临床表现

IADE患者可无临床症状，也可表现为缺血性脑卒中、TIA、脑神经或脑干受压、脑积水、出血性脑卒中等。其中缺血性脑卒中是最常见的临床并发症。IADE的临床表现各不相同，主要取决于扩张的动脉所压迫的结构。
1.缺血性脑卒中：Passero和Rossi^［^4］发现IADE患者脑梗死部位发生在脑干者约占41%，其次为大脑后动脉区（29%）、丘脑（22%）、小脑（2%）和其他区域（2%）。在这些IADE脑梗死患者中，66%是腔隙性梗死，而34%是大面积脑梗死。有研究认为当血流减少时可促进扩张的动脉节段内的栓子脱落、原位血栓形成或穿支动脉扭曲闭塞导致脑梗死^［^1］。血流不足可导致TIA的发生，这能够解释某些VBD患者出现的一过性脑缺血症状。缓慢的血流和扩张动脉的形态学改变可导致腔内血栓的形成^［^2］。此外，椎-基底动脉的延长和成角可使动脉分支的孔伸展和扭曲，导致血流减少，特别是在大动脉的穿支中可导致脑桥的基底动脉分支区域梗死^［^1］。Del Brutto等^［^26］纳入了200例接受治疗的脑梗死患者，分析脑梗死与IADE之间的临床相关性，发现IADE可能是导致部分原因不明的脑梗死患者最常见的原因，约占不明原因脑梗死患者的23.5%；且IADE在小动脉闭塞性脑卒中患者中的发生率为21%，因此认为IADE可能在脑梗死的发生机制中起关键作用；这一点对临床上寻找不明原因脑梗死可提供新的见解。IADE与脑梗死患者之间的关系，值得我们更进一步探索。
越来越多的研究结果提示IADE与脑小血管病存在一定联系。Thijs等^［^27］在小于55岁的青年法布里病患者的大型前瞻性研究中发现，脑微出血（16.3% vs 4.7%，P=0.001）、重度脑白质病［深部白质病变（21.3% vs 10.6%，P<0.001）及脑室周围白质病变（16.7% vs 6.8%，P<0.001）］和TOAST分型中的小血管疾病亚型（18.1% vs 12.4%，P=0.018）更常出现在伴IADE的青年脑梗死或TIA患者中；IADE和脑小血管病影像学标志物与急性梗死、陈旧性梗死的脑干定位有关。与其他研究不同的是，该研究所选取的患者年龄较小，表明IADE与脑小血管病之间的联系可能受年龄和其他以外的因素影响。此外，一项纳入1 257例受试者的荟萃分析发现，IADE主要与基底神经节区血管周围间隙扩张有关（OR=2.20，95%CI 1.20~4.02，P=0.01），并在较小程度上与腔隙和微出血有关；排除颅内动脉粥样硬化性狭窄患者后，IADE与腔隙和微出血显著有关^［^10］。
2.脑神经或脑干压迫症状：由于异常扩张动脉的机械应力，IADE对周围的脑结构如脑神经、脑干可产生质量效应，表现为压迫症状。1985年，Kim等^［^28］首次报道了血管压迫可引起脑干功能障碍，患者出现肢体力弱、感觉障碍，吞咽障碍、构音障碍等症状。脑神经压迫以三叉神经、面神经、前庭神经最易受累，从而表现为三叉神经痛、面肌痉挛、头晕头痛及耳鸣耳聋等。最近有研究首次报道了VBD可导致展神经和前庭耳蜗神经等2条及2条以上脑神经同时出现症状，这与以往研究不同^［^29］。
3.脑积水：脑积水是一种罕见的并发症，重要的是确定脑积水梗阻的程度。在解剖学上，基底动脉位于第三脑室底部的正下方，而迂曲扩张的基底动脉抬高，可压迫室间孔、第三脑室底部或通过“水锤效应”传导至脑室，干扰脑脊液循环，从而造成脑积水。由IADE引起的脑积水通常难以通过脑室分流术来解决。相反，在急性梗阻性脑积水引起的基底动脉扩张和颅内高压综合征的病例中，脑室分流可改善临床症状。
4.出血性卒中：IADE患者有85%的脑出血发生在后循环区域（丘脑、枕叶、脑干以及小脑），不伴有IADE的脑梗死患者有低于50%的脑出血发生在这些区域。此外，IADE患者的蛛网膜下腔出血仅局限在脑干周围或脑池。出血的机制可能是血管床的损伤以及高血压性动脉粥样硬化变性，引起小动脉壁进行性损伤，发生内部弹性层的缺陷和平滑肌萎缩的介质变薄^［^1］。Park等^［^30］纳入了182例接受MRI检查的脑梗死或TIA患者，结果发现伴有VBD的患者比不伴有VBD的患者更易发生脑微出血（66.7% vs 20.3%，P<0.001）；VBD患者与任何部位的脑微出血均有关；在后循环区域，VBD患者与脑微出血独立相关。另外，就出血部位而言，VBD患者发生脑微出血的风险可能与高血压有关。然而，对于后循环区域，VBD患者发生脑微出血的机制目前尚不清楚。随后，Thijs等^［^27］也发现，IADE患者任意部位发生脑微出血的风险高于不伴IADE患者（16.3% vs 4.7%，P=0.001），经年龄、性别和高血压校正后，IADE患者仍与脑微出血独立相关。此外，药物、酒精、血压控制不佳、抗凝剂以及血小板抑制剂使用均可增加颅内出血的风险。

七、IADE的治疗

IADE的治疗方法主要包括一般治疗、对症处理、预防及并发症的处理。对于难治性的动脉瘤可行手术治疗。
1.IADE的一般治疗：Pico等^［^2］认为对于临床上出现不明原因的缺血性脑卒中、TIA、脑神经或脑干受压、脑积水、出血性脑卒中等症状的患者，均建议完善高分辨MRI、CTA或MRA等。为进一步确诊IADE，可筛查血管危险因素、脑小血管病、冠状动脉瘤、腹主动脉瘤等。无血管危险因素及<50岁的年轻患者，建议寻找代谢原因（法布里病、迟发性蓬佩病等）、感染原因（HIV等）、遗传病因（马凡综合征、常染色体显性多囊肾病等）。对于可疑IADE诊断的患者，可早期进行血管危险因素的预防治疗。
2.IADE的二级预防及并发症处理：对于IADE并发的脑血管疾病，目前仍采用脑梗死的二级预防及治疗，抗凝剂和抗血小板治疗对其有效性目前尚不统一。Wolters等^［^31］的荟萃分析建议使用抗血小板药物或抗凝剂治疗IADE，因为IADE患者缺血性卒中的发生率比出血性卒中的发生率更高。然而，Passero等^［^32］认为常规剂量的抗凝治疗会增加颅内出血的风险，因为在急性或慢性缺血性卒中的抗凝治疗期间出现颅内出血的例子并不少见。另外，由VBD患者所导致的脑梗死发病过程中也有很多其他因素的影响。因此使用抗血小板聚集或抗凝剂治疗IADE患者脑缺血和脑缺血复发效果不显著。临床上应仔细平衡这种治疗的风险和益处。目前认为严格控制血压是有益的。
对于IADE压迫脑干所引起的三叉神经痛、面肌痉挛，可使用微血管减压术。Pereira-Filho等^［^33］认为微血管减压术现在已经成为一种安全有效的外科技术，可缓解血管神经压迫症状。另外，Apra等^［^34］报道了3例因VBD继发三叉神经痛而接受微血管减压术的患者，术后所有患者疼痛均得到了有效的缓解，平均随访2年未见复发。此外，与外科手术治疗相比，微血管减压术相对容易，技术要求低，并发症少。
研究者认为对于有症状的IADE患者，如若在12个月内动脉直径扩张≥2 mm或基底动脉直径≥10 mm的动脉瘤患者可采用血管内治疗及手术治疗^［^2］。后循环非囊性动脉瘤没有可切除的颈部且存在较多的穿支血管，因此对其进行治疗是一个巨大的挑战^［^35］。既往有研究者尝试通过体外分流支架改善后循环非囊性动脉瘤患者的血流动力学，但治疗效果欠佳^［^36］。近年来He等^［^37］使用大型编织颅内支架（Leo支架）治疗有症状及易破裂并发颅内出血的VBD患者，取得了满意效果。多支架桥接套叠植入的方法在某种程度上可起到血流分流效果，降低血管壁脉冲和血管壁压力；同时可使弯曲的血管变直，改善远端分支血管血流。对于位置复杂、临床症状严重及进展型的巨大椎基底动脉梭形动脉瘤患者，若不及时治疗，常进展至死亡。为改善伴有严重并发症的巨大椎基底动脉梭形动脉瘤患者的不良预后，也可针对狭窄的治疗窗口，进行远端载瘤动脉闭塞术、直接近端载瘤动脉闭塞术等方法促进动脉瘤血栓的形成，并以夹闭和动脉重建术、末端搭桥术等方式减少动脉瘤内的血流^［^38］。然而，外科治疗有损伤重要穿支血管的高风险，在临床实践中其有效性和安全性还需进一步评估。

八、IADE的预后

IADE患者的长期预后在很大程度上取决于动脉扩张症的严重程度，包括颅内动脉的直径、分叉高度、侧向偏移及其疾病发展变化^［^18］。一项对375例患者长达1.5~11.7年的随访研究发现，IADE患者5年并发症风险为：缺血性卒中17.6%，脑干受压10.3%，TIA 10.1%，出血性卒中4.7%，脑积水3.3%，蛛网膜下腔出血2.6%，估计5年病死率为36.2%，诊断为无症状的患者5年预后更好^［^31］。另外，Chen等^［^39］对115例VBD合并脑梗死患者长达22个月的随访研究发现，基底动脉直径>5.3 mm（HR=4.744，95%CI 1.718~13.097，P=0.003）或弥漫性颅内动脉延长扩张症（HR=3.603，95%CI 1.367~9.496，P=0.010）可能增加缺血性卒中复发的风险。其原因可能与VBD患者通常有持续的血流动力学异常以及弥漫性颅内动脉扩张症可能是IADE的严重形式有关。研究进一步指出，基底动脉直径每增加1 mm，缺血性卒中复发风险比为1.92（95%CI 1.439~2.514，P<0.001）；在调整血管危险因素后，基底动脉直径增大仍与缺血性卒中复发显著相关（HR=1.756，95%CI 1.244~2.478，P=0.001）。此外，一项荟萃分析发现，IADE患者其动脉瘤每年总体增长率为7%，破裂出血每年总发生率为2%，随访过程动脉瘤相关死亡风险约为7.2%；在弥漫性颅内动脉延长扩张症患者中动脉瘤每年总体增长率为10%，破裂出血每年总发生率为6%，随访过程动脉瘤相关死亡风险约为24%^［^16］。以上研究结果表明，IADE患者出血的风险与动脉瘤扩大或过渡型动脉瘤有关，并且具有显著的死亡风险。其原因可能是继发于血管段内的动脉瘤血管壁常常较为薄弱。因此，临床上对于颅内动脉直径越大、分叉高度及侧向偏移分级越高、症状性IADE患者及弥漫性颅内动脉延长扩张症患者应早期识别及干预。