【深度好文】ARNI的崛起及其在心衰中的应用前景（三）

新药研发的又一典范，

临床研究的循证之路

作者：南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院） 黄峻

一部跌宕起伏的研发历史

一种值得赞赏的砥砺进取、
精益求精的探索精神

研究的局限性不容忽视

从临床角度看，PARADIGM-HF试验只是一个起点，ARNI的适应证仅限于慢性稳定性HFrEF，心功能Ⅱ级和Ⅲ级的患者，估计应用率可达到RAS阻滞剂的约70%，但在2020年前后的心衰临床试验数据中，并未超过25%~30%（DAPA-HF、VICTORIA、EMPORIE-reduce等）。

为什么？主因是纳入人群存在的局限性，即未包括真实世界中广泛的心衰人群。这种局限性可以理解，作为Ⅲ期临床研究，必须简洁精准。该试验纳入者都是已应用中等剂量依那普利，且平均年龄较之典型人群更年轻的慢性稳定性心衰患者，从而排除了关键的若干亚组人群，使该药在这些人群中的应用存在不确定性：①新发的心衰；②急性心衰出院前后；③心肌梗死后的急性心衰；④未用过ACEI或ARB，或未滴定至目标剂量；⑤心功能Ⅰ级或Ⅳ级患者；⑥老年患者；⑦非洲裔美国人（仅为5.1%）和其他非白人的人群等。

设计者们显然有着清醒的认识

在ARNI上市前后短短几年，相关临床试验即启动和推进，以克服局限性，探索更广泛应用的可能。

其中，PIONEER试验旨在评估急性失代偿心衰患者出院前起始应用ARNI的影响。主要终点N末端脑钠肽原（NT-proBNP）水平8周中显著降低，袢利尿剂的剂量减少，未见明显不良反应，二级结局也获得有意义的改善。半数患者此前未用过ACEI/ARB，2/3入院前无心衰史。

TRANSITIONN研究提供了心衰患者出院前后起始应用ARNI的信息：在仅用过低剂量ACEI/ARB患者中，6周递增剂量，患者良好耐受，且较快和较大幅度地降低了NT-proBNP和高敏肌钙蛋白T水平，因心衰和全因再住院率也较低。

解决了四大问题，然而……

这些研究初步解决了PARADIGM-HF试验遗留的缺憾和疑问：一是在尚不稳定心衰患者中的应用；二是急性心衰后早期起始并递增剂量的可能；三是在未用过ACEI/ARB患者中的首选应用；四是在ACEI/ARB小剂量时的替代应用，从而证实ARNI可以更广泛应用，并替代ACEI/ARB。不过，上述两项研究样本量小，采用替代终点，因此2021年ESC心衰新指南并未完全认可，对在上述情况时ARNI的推荐较低（Ⅱ类,B级），让人感叹“路漫漫其修远兮”。

未完待续