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本期文章主要话题： 1、癫痫诊疗存在的难点及注意事项； 2、抗癫痫药物广谱 vs 窄谱概念为何？ 3、吡仑帕奈广谱治疗潜力分析及应用前景 癫痫是常见的、最严重的神经系统疾病之一，是由多种原因导致的脑部神经元高度同步化异常放电所致的临床综合征。流行病学显示，我国癫痫患病率高达7%。癫痫致残率高，治愈困难，患者多需终生服药，疗程长[1]。癫痫的药物治疗主要希望达到以下目的：1.控制发作或最大限度地减少发作次数，长期治疗无明显不良反应；2.使患者保持或恢复其原有的生理、心理和社会功能状态；3.正确选择药物对癫痫的治疗至关重要。 为达到上述目标，患者需接受规范和个体化的抗癫痫药物（AEDs）治疗，不规范的药物治疗则会大大增加癫痫的发作频率，甚至可能导致癫痫发作加重。如何合理地选择AEDs，且看本文分解～
癫痫的药物治疗需要长期规范化管理，关注患者整个治疗过程，在控制癫痫发作的同时，尽可能减少药物不良反应，以达到最好的治疗效果[1]。 需明确的是，癫痫治疗的选择取决于癫痫发作类型和癫痫综合征[2]。但由于癫痫诊断流程复杂、分类多，诊断时确定发作类型较为困难。因此，探索广泛适用于多种类型的广谱AEDs药物有一定必要。那么，该如何判断何为广谱药物？ 一般来说，有些AEDs对不论局灶性或全面性癫痫发作（任何类型）均有效且不会引起发作加重时，这类AEDs被认为是“广谱”药物[3]。这类AEDs可具有多种机制，也可以是单一作用机制[4]。因此，对于发作类型不明确和病因复杂的癫痫患者，这类“广谱”AEDs或为较合理的选择。 新型AED吡仑帕奈，为广泛癫痫患者“解困” AMPA受体广泛分布于中枢神经系统，存在于所有与癫痫相关的区域[5]。AMPA受体表达增加可能是癫痫中常见的内表型，因此，AMPA受体拮抗剂具有广谱抗癫痫的潜力[6]。 吡仑帕奈就是这样一种高选择性、非竞争性的AMPA谷氨酸受体拮抗剂，可通过靶向抑制突触后膜AMPA受体诱导的胞内钙离子增加，从而减少神经兴奋性[7]。多项动物实验已经证实，吡仑帕奈具有广谱抗发作活性[4]。 在不同发作类型的临床研究中，吡仑帕奈也在不断证明着其作用潜力。 PERMIT研究显示，不同类型局灶性发作癫痫患者（如局灶性发作、局灶性知觉性发作、局灶性知觉障碍性发作和局灶性进展为双侧强直-阵挛发作）从基线到末次就诊，使用吡仑帕奈后每月发作频率均显著降低（P<0.001），且安全性良好[8]（图1）。
图1 吡仑帕奈对不同类型FOS有效且耐受性良好 ▌ 全面性发作 多项临床研究显示，吡仑帕奈在全面性发作中有效且耐受性良好。 一项研究纳入了322研究中基线患有肌阵挛和/或失神发作的患者，在双盲阶段吡仑帕奈滴定和维持期最大剂量为8 mg/天，在OLEx维持期间，吡仑帕奈最大剂量为12 mg/天。研究分析发现，长期（>104周）添加吡仑帕奈治疗不加重失神和肌阵挛癫痫发作，且在长期治疗期间，50%和75%有效率和无发作率均较稳定[9]（图2）。
图2 长期应用吡仑帕奈不导致失神和肌阵挛癫痫发作加重 ▌ 难治性癫痫 吡仑帕奈对各类型难治性癫痫持续状态有效且安全。一项研究回顾性分析了81例使用吡仑帕奈治疗的难治性癫痫持续状态（RSE）、超难治性癫痫持续状态（SRSE）重症监护患者信息发现，吡仑帕奈对局灶性发作SE和全面强直-阵挛型SE患者的有效率分别为33.3%和29.3%，中枢神经系统肿瘤和缺氧性脑病继发SE的有效率均为50%[10]。 ▌ 儿童癫痫发作 在处于生长发育的儿童患者中，吡仑帕奈同样可有效控制癫痫（包括难治性癫痫）患儿的各种发作类型。一项回顾性研究（44例6-12岁癫痫患儿，吡仑帕奈的平均最大剂量5.3 mg，中位最大剂量5.5 mg，从吡仑帕奈初始治疗到末次就诊，所有患者均接受了两种以上的AEDs治疗，并观察了6个月以上）显示，接受吡仑帕奈治疗患儿的50%有效率为52.3%，其中4例患者的癫痫发作完全控制[11]（图3）。
图3 吡仑帕奈对儿童患者各种癫痫发作类型疗效 ▌ 癫痫综合征 另在Lennox-Gastaut综合征（LGS）、Dravet综合征患者中，吡仑帕奈也有相应临床数据。在控制不佳的LGS患者中，吡仑帕奈有效率约65%；中位治疗时间为14.3个月，末次随访时保留率达62%[12]。 对于Dravet综合征的多种癫痫发作类型，吡仑帕奈均有明显效果，包括全面性强直-阵挛发作，单侧阵挛发作，肌阵挛发作，非典型失神发作和局灶知觉障碍性发作[13]。 不仅如此，吡仑帕奈在脑肿瘤相关癫痫[14]、局灶性脑损伤相关癫痫[15]、脑炎相关癫痫[16]以及GABRB3变异相关等继发性癫痫[17]中，均显示出了广泛应用前景。 基于上述研究数据，或许也提示我们，对于发作类型不明确、病因复杂和可能存在病情演变等情况的癫痫患者，“广谱”抗癫痫药物吡仑帕奈可能是较好选择。 吡仑帕奈在中国获批的适应症为：成人和4岁及以上儿童癫痫部分性发作患者（伴有或不伴有继发全面性发作）的治疗。 特别提示：基于文献的分析和解读，仅用于学术交流和讨论，不能代替在医院诊治的具体方案。药物应用请遵守国家批准的药物说明书和有关规定。 参考文献： [1]成人癫痫患者长程管理共识专家协作组. 关于成人癫痫患者长程管理的专家共识[J] . 中华神经科杂志. 2013; 46 (7): 496-499. [2]中国抗癫痫协会. 临床诊疗指南癫痫病分册（2015修订版）. [3]Trinka E, Lattanzi S, Carpenter K, et al. Exploring the Evidence for Broad-Spectrum Effectiveness of Perampanel: A Systematic Review of Clinical Data in Generalised Seizures[J]. CNS Drugs. 2021 Aug;35(8):821-837. [4]Potschka H, Trinka E. Perampanel: Does it have broad-spectrum potential? [J]. Epilepsia. 2019 Mar; 60 Suppl 1:22-36. [5]Rogawski MA. AMPA receptors as a molecular target in epilepsy therapy[J]. Acta Neurol Scand Suppl. 2013;(197):9-18. [6]Hanada T. Ionotropic Glutamate Receptors in Epilepsy: A Review Focusing on AMPA and NMDA Receptors[J]. Biomolecules. 2020 Mar 18;10(3):464. [7]杜玲玲, 徐佳骏, 崔岚. 选择性AMPA受体拮抗药吡仑帕奈概述[J]. 中国药师. 2013; 16(8): 1245-1247. [8]Villanueva V, D'Souza W, Goji H, et al. PERMIT study: a global pooled analysis study of the effectiveness and tolerability of perampanel in routine clinical practice[J]. J Neurol. 2022 Apr;269(4):1957-1977. [9]Brandt C, Wechsler RT, O'Brien TJ, et al. Adjunctive perampanel and myoclonic and absence seizures: Post hoc analysis of data from study 332 in patients with idiopathic generalized epilepsy[J]. Seizure. 2020 Aug;80:115-123. [10]Lim SN, Wu T, Tseng WJ, et al. Efficacy and safety of perampanel in refractory and super-refractory status epilepticus: cohort study of 81 patients and literature review[J]. J Neurol. 2021 Oct;268(10):3744-3757. [11]Ishikawa N, Tateishi Y, Tani H, et al. Clinical profiles associated with serum perampanel concentrations in children with refractory epilepsy[J]. Epilepsy Behav. 2019 May;94:82-86. [12]Crespel A, Tang NPL, Macorig G, et al. Open-label, uncontrolled retrospective study of perampanel in adults with Lennox-Gastaut syndrome[J]. Seizure. 2020 Feb;75:66-69. [13]Yoshitomi S, Takahashi Y, Yamaguchi T, et al. Efficacy and tolerability of perampanel in pediatric patients with Dravet syndrome[J]. Epilepsy Res. 2019 Aug;154:34-38. [14]Coppola A, Zarabla A, Maialetti A, et al. Perampanel Confirms to Be Effective and Well-Tolerated as an Add-On Treatment in Patients With Brain Tumor-Related Epilepsy (PERADET Study)[J]. Front Neurol. 2020 Jun 25;11:592. [15]Nilo A, Pauletto G, Gili GL, et al. Perampanel as add-on therapy in epilepsies with known etiology: A single center experience with long-term follow-up[J]. Epilepsy Behav Rep. 2020 Oct 26; 15: 100393. [16] Wang T, Wen B, Chi Z, et al. The well responsiveness of drug-resistant focal seizures in anti-AMPA2 receptor encephalitis to perampanel treatment[J]. Neurol Sci. 2022 Jan; 43(1): 525-532. [17]Yang Y, Zeng Q, Cheng M, et al. GABRB3-related epilepsy: novel variants, clinical features and therapeutic implications[J]. J Neurol. 2022 May; 269(5): 2649-2665. *此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台观点  |
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