|
除钠、钾、钙外，第四种最丰富的细胞外阳离子是镁，与钙一样，发挥着重要的生理作用，尤其是在神经肌肉功能方面，但也是骨矿物质相的一种成分。细胞内镁作为ATP和许多酶及转运体的辅因子，对正常的能量代谢至关重要，这反映在伴随镁稳态失调的全身性临床效应上。低镁血症和高镁血症是最常见的电解质紊乱；在多达20%的住院患者中观察到这些异常中的一种，在入住ICU的患者中甚至更为常见(即30–40%)。 高镁血症 镁的体内平衡主要是通过高效调节Henle袢中的肾小管镁重吸收来实现的。由于正常肾脏可容易地排泄大量镁(即500 mEq/天)，高滤过量的镁很少引起高镁血症，除非是在明显肾功能不全的患者中。在这种情况下镁负荷增加可能是由于摄入大量口服镁盐(通常作为泻药或抗酸剂给药)，或由于外伤、脓毒症、心肺骤停、烧伤或休克患者的广泛软组织缺血或坏死(表1)【Pharmacol Rev. 1977;29(4):273–300】。高镁血症可能由镁盐的肠胃外给药引起，例如当镁用于治疗先兆子痫或抑制子宫收缩。这种高镁血症母亲的婴儿也可能表现出短暂性高镁血症，以及甲状旁腺抑制和神经行为症状。如果吸收因肠梗阻、阻塞或穿孔而增加，则使用口服镁制剂作为泻药可能导致高镁血症。
高镁血症最突出的临床表现为血管扩张和神经肌肉阻滞，可能涉及神经肌肉传递的突触前和突触后抑制。除非血清镁超过4 mEq/L，否则通常不会出现体征和症状。低血压(通常对加压药和容量扩张无效)可能是进行性高镁血症的最早体征之一。当血清浓度超过8至10 mEq/L时，嗜睡、恶心和虚弱，伴有深腱反射减弱或丧失，可能会发展为昏迷或昏迷，伴有呼吸功能不全或四肢瘫痪。胃肠动力减退或肠梗阻常见。可观察到面部潮红和瞳孔扩张。低血压可能伴有反常的相对心动过缓，其他心脏效应可能很明显，包括PR、QRS和QTc间隔时间延长、出现心脏传导阻滞，并最终随着血清浓度接近20 mEq/L出现心脏停搏。 高镁血症激活甲状旁腺中的CaSRs，从而抑制PTH分泌【N Engl J Med. 1984;310(19):1221–1225】，肾远端小管中的CaSRs同时激活，从而减少肾小管钙和镁的重吸收。严重低钙血症可对抗高镁血症对PTH分泌的影响，因此血清PTH可能保持在正常范围内，但仍与血清钙水平不匹配。 高镁血症的成功治疗需要识别和中断镁源，同时采取措施增加镁从细胞外液中的清除。使用不含镁的泻药或灌肠剂来加速胃肠道对摄入镁的清除，以及强有力的静脉水化，通常能成功逆转高镁血症。难治性病例，尤其是晚期肾功能不全的患者，可能需要血液透析。静脉注射钙(100-200mg)被认为是治疗高镁血症的有效解毒方法，有一些例子表明这种方法显然是成功的，至少暂时是成功的。 低镁血症 发生低镁血症的原因可能是肠道镁吸收受损，或更常见的原因是腹泻、前期肠道准备或长期引流导致的胃肠道过度丢失。最常见的情况是，低镁血症反映了肾小管对镁的重吸收缺陷，但也可能发生向细胞的快速转移、其他肾外损失或整合入新骨(表2)。因为细胞外液中仅存在1%的身体镁含量，所以血清总镁浓度或离子化镁浓度的测量值可能无法充分反映全身镁或关键组织(如肌肉)中细胞内区室的镁状态。因此，组织镁缺乏的患者可能未表现出明显的低镁症，但可能表现出输注镁时的异常潴留(即24小时内> 50%)，这一操作可用于评估镁状态。
病因学 低镁血症的肠道原因 选择性饮食性镁缺乏不会发生，事实上，通过喂食镁缺乏饮食进行实验诱导镁缺乏非常困难，可能是因为肾镁保护非常有效。在慢性腹泻状态下(这种液体可能含有> 10 mEq/L的镁)或通过肠瘘或长期胃肠引流可能会损失大量的镁。更常见的情况是，在与慢性吸收不良相关的疾病中，镁会被截留在脂肪酸皂（fattyacidsoaps）中。对一种罕见的常染色体隐性疾病低镁症伴继发性低钙血症(HSH/ hypomagnesmiawithsecondaryhypocalcemia)的研究，发现了一种杂寡聚体形式的瞬时受体电位通道蛋白TRPM6，而密切相关的通道蛋白TRPM7是肠(和肾小管)的关键分子介质 低镁血症的肾脏原因 大约60%的肾镁重吸收发生在Henle袢的升肢粗段，另有5-10%在远端小管重吸收。对与肾镁消耗相关的几种遗传疾病的发病机制的研究，已确定了这些部位镁重吸收的关键途径(见表2)。因此，在伴有高尿钙和肾钙质沉着症的家族性低镁血症中，编码paracellin-1蛋白的claudin 16基因(或相关基因claudin 19，一种相邻上皮细胞之间紧密连接的成分)中的功能丧失突变会响应于(管腔阳性)跨上皮电压梯度选择性地损害细胞旁镁(和钙)重吸收。 在巴特综合征中，参与升肢氯化钠重吸收的几种转运体中任一转运体的失活突变会导致盐耗，损害电压梯度，并类似地损害细胞旁镁和钙重吸收。在常染色体显性低钙血症中，引起CaSR对阳离子激动剂敏感性增加的突变会通过不适当的CaSR依赖性PTH分泌抑制和肾小管阳离子重吸收引起低镁血症和低钙血症。 在Gitelman综合征中，在远曲小管中表达的对噻嗪类药物敏感的腔内NaCl共转运体(NCC)中的失活突变导致氯化钠和镁的消耗，此种情况中为低尿钙。NCC活性受损损害(跨细胞)镁重吸收的方式在该节段中尚不清楚，但NCC敲除小鼠(或用噻嗪类药物治疗的正常小鼠)显示出跨顶膜正常镁转运所需的TRPM6通道蛋白的远侧肾小管表达减少。 远端肾小管基底外侧Na+/K+-ATPase的FXYD2 γ亚单位突变同样会损害该部位的钠盐和镁重吸收，并导致一些(但不是所有)孤立性肾性镁浪费病例。一种常染色体隐性形式的肾性低镁血症是由EGF基因失活突变引起的，这也可能解释了为什么低镁血症会使西妥昔单抗/ cetuximab (一种针对EGF受体的单克隆抗体)的使用复杂化。另一种以肾性镁耗和低钙血症为特征的遗传综合征(如Gitelman综合征中)，因此，推测与高血压和高胆固醇血症相关的远端肾小管功能缺陷也与线粒体tRNA DNA突变有关。远端肾小管镁耗的其他罕见遗传原因涉及K通道(Kv1.1或Kir4.1)的突变，这些突变破坏了有效镁重吸收所需的电压梯度【Kidney Int. 2010;77(1):17–22】。 最常见的情况是，肾性镁消耗可归因于肾小管镁重吸收的获得性异常。在正常受试者中，即使在血清镁大幅下降之前，镁重吸收在引起实验性饮食镁缺乏的几天内实际上已完成。因此，明显低镁血症患者中发现每日尿镁超过1 mEq表明肾小管镁重吸收缺陷。获得性原发性肾小管镁耗的原因包括各种肾小管间质疾病、急性肾小管坏死或梗阻恢复、肾移植、各种内分泌疾病、酒精中毒和暴露于某些药物(参见表2)。 由于肾重吸收不足引起的低镁血症或镁竭可能使多种内分泌疾病复杂化，包括醛固酮增多症、甲状腺功能亢进以及与高钙血症、高尿钙或磷酸盐耗竭有关的疾病。在原发性甲状旁腺功能亢进症中，PTH刺激肾小管镁重吸收增加，但这种作用被高钙血症的直接肾小管效应所抵消。因此，原发性甲状旁腺功能亢进症的血清镁通常正常或仅轻微降低。甲状旁腺功能减退症的血清和尿镁较低。 甲状旁腺功能减退时的镁耗竭与PTH的保镁肾作用丧失和1，25(OH)2D对肠镁吸收的刺激作用丧失相符。 糖尿病是与低镁血症相关的最常见疾病之一。糖尿病患者低镁血症的严重程度与糖尿和血糖控制不良的指数相关，表明基于糖尿的镁尿损失可能部分解释了镁耗。使用胰岛素治疗快速纠正高血糖会导致镁进入细胞，并可能在治疗期间进一步降低细胞外镁浓度。 长期大量饮酒是另一种非常常见的发生低镁血症的临床情况。酗酒的镁耗竭可能部分是由于镁的营养缺乏、总体热量缺乏和酮症以及呕吐或腹泻引起的胃肠损失造成的，但酒精摄入的急性尿镁效应可能起主要作用【N Engl J Med. 1991;324(11):721–727】。酒精的这种效应在血乙醇曲线的上升段最明显，可能与PTH分泌的短暂抑制有关。其他可能导致酒精中毒中低镁症的因素包括胰腺炎、吸收不良、继发性醛固酮增多症、呼吸性碱中毒和血浆儿茶酚胺升高，这些因素会增加细胞内镁的螯合【Am J Kidney Dis. 1994;24(5):737–752】。 已确定许多药物可导致肾小管镁重吸收缺陷和低镁血症【Am J Kidney Dis. 1994;24(5):737–752】。这些药物包括利尿剂(尤其是袢利尿剂)、地高辛、顺铂、西妥昔单抗/ cetuximab、喷他脒/ pentamidine、环孢霉素、他克莫司、白细胞介素2、氨基糖苷类、膦甲酸钠和两性霉素B。最常见的是，药物性低镁血症为轻度可逆，尤其是与利尿剂治疗相关时。在接受顺铂治疗的患者中，超过一半的患者在数天或数周内出现低镁血症，而发生低镁血症的患者中，约有一半在数月甚至数年后出现持续性低镁血症。在接受顺铂治疗的患者中，低镁血症的中位持续时间约为2个月，但在治疗后观察到恢复长达2年。顺铂可能诱发更为全身性的肾病和氮质性肾衰竭，但镁耗似乎是一种孤立的功能异常。 低镁血症的其他原因 与磷酸盐一样，镁是一种主要的细胞内离子，因此在从慢性呼吸性酸中毒或急性酮症酸中毒中恢复期间、再喂养后、给予高营养溶液后以及对循环儿茶酚胺升高的反应中，可能会发生镁从细胞外室中的显著转移【Am J Kidney Dis. 1994;24(5):737–752】。在净骨形成大大加速期间(甲状旁腺切除术后，在维生素D缺乏症恢复期间，伴有成骨细胞转移)或由于胰腺炎、心肺旁路手术、大量输血、大面积烧伤、出汗过多、怀孕而造成大量损失时，可能会发生其他细胞外镁的快速损失。 低镁血症的后果低镁血症的大多数体征和症状反映了神经肌肉功能的改变:手足搐搐、反射亢进、Chvostek和Trousseau体征阳性、震颤、肌束震颤、癫痫发作、共济失调、眼球震颤、眩晕、手足徐动症、肌无力、情感淡漠、抑郁、易怒、谵妄和精神病【Am J Kidney Dis. 1994;24(5):737–752】。除非血清镁低于1 mEq/L，否则患者通常无症状，尽管出现细胞内镁等症状，但也可能与血清镁相关性不大。可能发生房性或室性心律失常，各种心电图异常也可能发生——PR或QT间期延长、T波变平或反转或ST段拉直。低镁血症还会增加心肌对洋地黄中毒的敏感性。 低镁血症引起矿物离子和钾稳态的重要改变，经常加重临床综合征。缺镁的人或动物会出现低钙血症、低钙尿症、低钾血症(由于肾小管对钾的重吸收受损)，以及阳性的钙和钠平衡。分别单独使用钙或钾无法持续纠正低钙血症或低钾血症，而两种异常都对使用镁有反应【N Engl J Med. 1970;282(2):61–68】。 在这种情况下，低钙血症的机制可能是多因素的。低血清PTH(尽管低钙血症)降低或异常处于正常范围很常见，表明PTH分泌存在缺陷，这是由于甲状旁腺细胞内CaSR相关G蛋白信号增强(通常受镁抑制)所致。其他证据表明，低镁血症也可能损害PTH对骨和肾中靶细胞的作用，但有些人观察到了正常的反应性；这个问题仍有争议。 维生素D抵抗也是低镁状态的一个特征【Lancet. 1965;2:50–52】。这种疾病似乎主要是由于25(OH)D的肾脏1α-羟基化受损，但对1，25(OH)2D的组织抵抗也可能起作用【Lancet. 1973;1(7807):803–804】。低镁状态下血清1，25(OH)2D浓度通常较低，这可能是由于镁自身耗竭、甲状旁腺功能不全或共存的维生素D缺乏症造成的。然而，1,25（OH）2D缺乏可能不是这些患者低钙血症的主要原因，因为低钙血症可以通过单独镁治疗快速纠正（在数小时到数天内），早于血清1,25（羟基）2D浓度的任何增加。 低镁血症的治疗轻度、无症状性低镁血症患者可接受口服镁盐(即MgCl2, MgO, Mg[OH]2)治疗，通常分次使用，每日总计40-60 mEq(480-720mg)(见表3)。腹泻有时会在较大剂量下发生，但通常不是问题。据说葡萄糖酸盐形式(每g含54 mg镁)引起的腹泻较少。吸收不良或持续尿镁损失的患者可能需要慢性口服治疗，以避免镁的反复耗竭。尽管肾衰竭时肠镁吸收严重受损，但在这种情况下必须非常谨慎地使用口服镁，尤其是在接受1，25(OH)2D联合治疗的患者中。
有症状或严重的低镁血症(< 1 mEq/L)，特别是如果并发低钙血症，通常表示镁缺乏至少1-2 mEq/kg，最好立即用胃肠外镁盐治疗。不鼓励肌内注射硫酸镁，因为注射时疼痛且镁的提供相对较少(2 mL的50%硫酸镁仅提供8 mEq的镁，而典型的镁缺乏症缺乏的镁超过100 mEq)。此外，由于未沉淀的硫酸根离子也可能增加尿钙排泄，静脉注射氯化镁或葡萄糖酸盐可能是对也可能是低钙血症患者进行初始胃肠外治疗的最合理方法。在肾功能正常的成年低镁血症患者中，通常需要以每小时2-4 mEq(即50–100 mEq/天)的输注速率输注，以将血清镁维持在2-3 mEq/L的范围内。在不将血清镁升高至4 mEq/L以上的情况下，最高可安全地以每小时100 mEq的速率输注2天， 而每天200 mEq的剂量可能使血清镁增加到4.5-5.5 mEq/L，因此是过量的。在活动性癫痫发作或有其他紧急指征的患者中，输注之前可能缓慢给予10-20 mEq的推注，随后仅在最初的1-2小时内给予较高的输注速率(即10-15 mEq/小时)。肾功能正常的患者可以很容易地以尿液形式排出超过400 mEq/天的镁，而不会出现高镁血症，但即使是轻度肾衰竭也可能极大地限制镁的排泄。因此，镁补充剂的剂量应减少至1/2或1/3，并应对肾功能受损的患者进行仔细的血清镁反复监测。 重要的是要认识到，即使在严重缺镁的患者中，大部分胃肠外给药的镁也可能通过尿液排出。许多此类患者会排出高达50%-75%的输注镁，而在正常受试者中，这一比例接近100%。此外，由于细胞内和细胞外镁池的平衡相对较慢，通常需要继续进行3-5天的镁治疗，以充分补充1-2 mEq/kg的典型缺额。由于血清镁可能在组织储备补充之前就已恢复正常，因此监测尿镁排泄是达到完全补充的更可靠措施，尤其是在患者转入口服治疗后。 在低镁血症的常规临床情况下，应考虑补充钙、钾和磷酸盐的需要。维生素D缺乏症也经常共存，应通过口服或肠胃外维生素D或25(OH) D进行治疗；不需要使用1，25(OH)2D，其使用不会加速恢复，并且实际上可能通过抑制PTH分泌从而促进肾镁排泄而加重低镁血症。 低血钙患者的初始胃肠外镁治疗可能通过快速刺激PTH分泌产生显著的低磷血症。这在潜在磷酸盐耗竭(吸收不良、酒精中毒、糖尿病)患者中最有可能成为问题，在这些患者中可能引发急性神经肌肉功能障碍，可通过联合静脉补钙治疗避免。 陈康 2022.10  |
|
|
