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韦永安 李波 张强 汪杰 李新志 【摘 要】 腰痛是致残的重要原因，腰痛的预防和治疗是未来研究的重要方向。椎间盘退行性变是腰痛的重要因素之一。富血小板血浆（PRP）是从自体血提取处理的血小板浓缩物，内含多种生长因子，广泛应用于组织再生和修复。现有的体外实验和动物实验证据表明，PRP可有效促进椎间盘细胞增殖和细胞外基质合成，抑制椎间盘退行性变;临床研究则表明，PRP可有效缓解腰痛。但目前的临床研究样本量偏小，证据质量等级相对不高，尚无PRP修复椎间盘缺损的临床研究，可进行更大规模、更大范围的临床应用的探索。 【关键词】 椎间盘退行性变;腰痛;富血小板血浆;生长因子;综述 腰痛是临床最常见的健康问题之一。HOY等[1]分析了1980年至2009年发表的来自全球54个国家的165项研究，发现腰痛的时点患病率为（11.9±2.0）%，（23.2±2.9）%的患者在既往1个月内发生过腰痛。2015年的全球疾病负担报告[2]也表明，腰痛的时点患病率为7.5%。腰痛可发生于各年龄段人群，但在中年人和青少年中發病率最高，因而社会影响巨大，经济负担沉重，其伤残调整寿命年（DALYs）高居全球疾病负担疾病谱首位[3]。 既往认为，腰痛病因不明，85%为非特异性腰痛。但近年的研究表明，腰痛和椎间盘退行性变（intervertebral disc degeneration，IDD）密切相关[4-6]。典型的IDD生物学改变表现为髓核细胞和细胞外基质合成减少，纤维环撕裂[7]。由于椎间盘缺乏血液供应，椎间盘发生退变后自我修复能力低下。目前，腰痛的治疗手段主要包括卧床休息、非甾体抗炎药对症治疗、物理治疗、局部注射、射频消融、手术切除责任椎间盘并行脊柱融合等，但尚无延缓IDD、改变疾病进程的治疗方案。近年的研究表明，富血小板血浆（PRP）有望抑制椎间盘退变，延缓疾病进程。故本文拟通过文献回顾对PRP治疗IDD的现状进行汇总分析。 1 PRP简介 PRP是通过离心的方法从自体血提取处理的血小板浓缩物。血小板可释放超过3000种的活性蛋白，血小板内含3种分泌颗粒：α颗粒，致密颗粒和溶酶体。α颗粒是储存分泌蛋白的主要颗粒，主要为黏附蛋白、凝集因子及其抑制剂、纤溶因子及其抑制剂、蛋白酶/抗蛋白酶、生长因子、有丝分裂因子、趋化因子、细胞因子、抗菌蛋白等。溶酶体内含蛋白酶，如组织蛋白酶、弹性蛋白酶、磷酸酶、糖苷酶。生理条件下，血小板主要起止血作用。血管损伤时，血小板发生黏附和聚集，形成血小板凝块，同时血小板激活，促进纤维蛋白凝块形成，并释放凝血因子，发挥止血作用。此外，血小板还可释放生长因子，促进炎症反应和再血管化，加速上皮再生，促进愈合。 2 PRP的组分及生物学效应 EHRENFEST等[8]提出了较为公认的PRP分类方法，根据PRP中白细胞和纤维蛋白的含量，将其分为4类：纯富血小板血浆（P-PRP），其中白细胞和纤维蛋白含量较低;富白细胞和血小板血浆（L-PRP），其中白细胞含量较高，纤维蛋白含量较低;纯富血小板纤维蛋白（P-PRF），其中白细胞含量较低，纤维蛋白含量较高;富白细胞和血小板纤维蛋白（L-PRF），其中白细胞和纤维蛋白含量均较高。DELONG等[9]则根据血小板的数量、血小板激活状态和白细胞数量提出了PAW分类系统。 近年来，PRP被广泛应用于组织再生和组织修复，尤其是在运动医学领域，即使是对肌腱、韧带、软骨等愈合潜能低下的组织，PRP也具有一定的临床作用[10-11]。来自10个随机对照研究共1069例膝骨关节炎患者的荟萃分析表明，在疼痛缓解和功能改善方面，PRP注射显著优于安慰剂和透明质酸[12]。PRP的组织修复作用与其内的多种因子密切相关，包括血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因子（EGF）、转化生长因子（TGF）-β1、血小板源性生长因子（PDGF）、表皮生长因子（EGF）、干细胞源性生长因子（HGF）、胰岛素样生长因子（IGF）-1、碱性成纤维生长因子（bFGF）、结缔组织生长因子（CTGF）等[13]。这些细胞因子可促进干细胞分化，促进组织细胞增殖和细胞基质合成。血小板还可释放各种趋化因子和趋化因子受体，调节免疫反应，避免白细胞过度募集。 3 PRP的活化 PRP的活化是影响实验结果的重要因素之一。PRP活化后，可释放含有大量生长因子的α颗粒。体外实验中，需要特别注意进行PRP的激活，并使用可溶解生长因子的介质进行细胞培养，以确保PRP释放的生长因子能有效发挥作用。较为推荐的激活方法是进行反复的冻融（不少于6次）[14]，因为该技术不需添加其他的激活物。动物研究或临床研究中可进行内源性激活或外源性激活，常用的方法包括添加氯化钙、凝血酶，或反复的冻融，或使其暴露于胶原。PRP体内注射后常因为接触胶原而激活，但激活程度难以控制，不同个体差异较大[15]。 4 PRP治疗IDD 近年来，有学者尝试探索PRP治疗IDD的可能性。来自体外实验的证据表明，PRP可有效促进髓核细胞增殖、纤维环细胞增殖和细胞外基质合成，抑制细胞凋亡和炎症反应，进而修复椎间盘和缓解症状[14]。动物实验则表明，PRP可有效恢复小鼠、大鼠和兔子等动物的椎间盘高度，减少组织学退变，磁共振T2信号恢复[16]。NAGAE等[17]首次报道了PRP抑制IDD的有效性。采用髓核摘除的兔子作为动物模型，以水凝胶作为PRP的载体，进行椎间盘内注射，发现PRP可增加蛋白聚糖合成，恢复髓核细胞超微结构，延缓椎间盘退变。值得注意的是，无载体的PRP椎间盘内注射未能抑制IDD，提示需要有效防止PRP流失并控制PRP的释放才能达到疗效。 基于这些有利的分子生物学实验和动物实验结果，有学者开始把PRP应用于临床实践。最早在2011年，AKEDA等[18]纳入6例盘源性腰痛患者，进行责任椎间盘的PRP盘内注射，并进行6个月的随访，发现患者的疼痛评分显著改善，且未观察到不良反应。LEVI等[19]纳入22例盘源性腰痛患者，进行前瞻性的临床观察，在6个月随访时，47%的患者疼痛缓解超过50%。HUSSEIN等[20]进行了目前为止最大规模的临床观察，纳入104例慢性腰痛患者，进行每周1次共6次的盘内注射PRP，结果总有效率为71.2%，未观察到相关并发症。同在2016年，TUAKLI-WOSORNU等[21]报道首个随机对照研究，以2∶1的比例分配治疗组和对照组患者，随访时间为1年，发现治疗组的临床疗效显著优于对照组。该研究为PRP治疗IDD提供了较高级别的临床证据。更高级别的证据来自最新发表的阳性对照研究。BISE等[22]进行了前瞻性的非随机对照研究，以1∶1的比例纳入了60例患者，随访时间为6周，发现硬膜外PRP注射的临床结果与硬膜外激素注射类似，未观察到相关的并发症。RUIZ-LOPEZ等[23]进行了类似的随机对照研究，以1∶1的比例纳入50例患者，随访时间为6个月，发现在1个月时，硬膜外激素注射的效果较好，且在3个月和6个月时硬膜外PRP注射的效果更优。 5 小结与展望 目前，支持PRP的临床证据数量相对较少，研究纳入的样本量偏小，证据质量等级相对不高。但现有的基础实验研究表明，PRP可有效抑制IDD;临床研究表明，PRP注射可有效改善腰痛。今后，可进行更大规模、更大范围的临床应用探索，具体方向包括观察PRP对IDD的作用，纳入更多的患者进行临床观察，探索PRP的最佳组分和注射方式等。 目前，尚无探索PRP修复纤维环缺损的临床研究。临床上，腰椎间盘突出症所致的腰腿痛临床发病极为广泛，且其中相当一部分患者需接受手术治疗。椎间孔镜技术作为治疗腰椎间盘突出症的新技术，具有创伤小、出血少、术后恢复快、患者心理负担小且易于接受等优点，但其复发率相对较高[24]。PARK等[25]分析1900例患者，报道其复发率为11.0%，其中一个原因是手术治疗后椎间盘的纤维环缺损持续存在，纤维环破裂口较难愈合，瘢痕愈合强度欠佳。因此，未来PRP的重要研究方向之一是在孔镜手术后进行PRP注射，观察PRP能否有助于修复纤维环的缺损，降低腰椎间盘突出的复发率。 参考文献 [1] HOY D，BAIN C，WILLIAMS G，et al.A systematic review of the global prevalence of low back pain[J].Arthritis Rheum，2012，64（6）：2028-2037. 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