肾替代治疗——何时停止？

重症AKI患者停止RRT：肾功能恢复的预测因素

河北医科大学第四医院重症医学科 朱桂军编译

摘要

前言：严重急性肾损伤(AKI-D)在危重症患者中很常见，是短期和长期发病率和死亡率的主要原因。急性肾替代治疗(RRT)是一种越来越广泛应用于AKI-D患者的维持生命支持策略，为许多AKI幸存者提供了肾脏恢复的桥梁。然而，这种疗法的关键方面(何时以及如何)适当停止仍然不清楚。今天，可能是由于目前的证据基础较差，在临床实践中存在着关于RTT停机指征和时间的广泛差异。

方法：很少有研究评估撤机过程或理想的标记物(可能提示肾脏恢复的临床因素或参数，如尿量、尿生化和肌酐清除)来预测AKI后肾功能的充分恢复和避免再次进行RRT。然而，目前的证据转化为临床实践受到了队列研究的回顾性、事后二次设计的相当大的限制，样本量小，研究人群和疾病严重程度的异质性，预测标记物的阈值变化和给定标记物的冲突结果。目前，在固定RRT和临床稳定的重症监护病房(ICU)患者中，24小时肌酐清除率大于20ml /min结合血清肌酐浓度自发下降可能是肾清除功能恢复的最佳预测指标。

结论：急性RRT的停止时机是复杂的，需要综合众多的临床变量和肾功能参数。对于危重症患者，RRT的停止应在很大程度上因人而异。需要大量的随机多中心试验来明确回答一个至关重要的问题，即不适当的RRT停机是否会影响ICU中AKI-D患者的预后。未来的工作应该整合新的肾脏损伤和修复生物标志物和技术来测量实时肾小球滤过率。

关键词：肾替代治疗中止；急性肾损伤

前言：

急性肾损伤(AKI)是指肾小球滤过率的突然和持续下降，导致代谢途径的有毒终末产物积累和液体容量、电解质和酸碱平衡的紊乱。一项跨国横断面研究发现，重症监护病房(ICU)治疗的患者中有一半以上发生AKI，且AKI严重程度的增加与死亡率的增加相关。据估计，8-12%的危重患者需要对严重AKI (AKI-D)进行肾脏替代治疗(RRT)。RRT在ICU的应用正在迅速增长，可能是为了应对老年人口的共病负担增加和严重疾病的敏感性。AKI已成为影响短期(全球住院死亡率40-50%)和长期预后的主要因素。

RRT是重度AKI支持性治疗的基石。急性RRT的目标如下：容量控制和清除电解质或代谢产物的重要功能，尽可能少的干扰肾脏和其他重要器官功能的恢复。然而， ICU中AKI-D患者RRT停机相关的临床决策并不规范，对于表现出肾功能改善的ICU患者RRT停止时机存在相互矛盾的建议。

本综述目的是为从业者提供肾功能恢复预测因素的全面更新，并解决日常实践中出现的关于RRT停机的问题。

ICU AKI患者急性RRT停机现状

急性AKI严重到需要RRT并存活的危重患者，大多数在ICU或出院时都能恢复足够的肾功能，不依赖于RRT。

虽然撤离机械通气是肺支持的一个重要方面，并得到了广泛的研究，但不幸的是，目前尚无关于停止RRT的前瞻性随机试验，特别是间歇性RRT或连续RRT。

KDIGO指南停用急性RRT的标准建议，在肾脏已发生充分恢复并满足患者需求后不再需要RRT，或因为RRT不再符合治疗目标时，应停用RRT。此外，利尿剂不鼓励增强肾功能恢复或减少RRT的持续时间或频率。这些声明缺乏特异性，表明可能帮助医生预测急性RRT成功停止的明确临床因素或功能标记仍然缺乏。

目前，决定停止一个急性RRT疗程或改变RRT模式受到多种临床因素的强烈影响，如患者特征(血流动力学稳定性、液体平衡/容量过载、电解质紊乱)、肾脏参数(尿量、尿生化和GFR替代指标)和后勤特征(工作人员可用性、导管故障、管路凝血)。

证据的缺乏导致 ICU中AKI-D患者RRT停机的做法存在很大差异，从“观望”策略到“快速通道”程序。不适当的RRT停机时间对患者预后的影响尚未被明确提及，但不必要的RRT和重新实施RRT都可能对患者的临床过程和经济结果产生负面影响。

危重患者早期重新实施RRT(快速通道)可能导致撤机失败患者较高死亡率。不可否认，ICU中 AKI-D患者亚组死亡率的增加可能反映了潜在疾病的更严重程度，而不是表明早期撤机有害。然而，一段时间严重AKI无肾脏支持可能导致液体过负荷、持续尿毒症综合征和电解质异常，并使身体不适的患者暴露于持续AKI的全身影响。因此，避免一次或多次停止RRT的失败尝试可能会更好。

相比之下，观望的方法可能会延长肾脏支持时间，并使ICU患者暴露于不必要的RRT危险影响，如反复低血压、血流感染、出血、生物不相容反应和药物剂量不足。

肾功能恢复和急性RRT成功停机的预测因素

大多数ICU患者在一次AKI-D发作后都能恢复足够的肾功能，避免长期透析，尤其是肾损伤之前肾功能正常的患者。然而，RRT的平均持续时间存在较大的差异。因此，临床实践要求每天评估内在肾功能和持续急性RRT的需要。在RRT过程中，特别是CRRT过程中，评估肾功能是不容易的。在RRT中，可以通过测定血清肌酐、密切关注排尿量、测量尿生化(肌酐和尿素清除率)和计算肾小球滤过率的替代指标(肌酐清除率)来评估自身肾功能的恢复。

单独或结合临床因素预测尿量的能力

大多数治疗ICU中AKI-D 患者的医生认为，尿量随时间的变化是CRRT和IHD成功撤机的最重要预测因素。一项关于英国重症监护病房管理的危重AKI患者的现行做法的调查显示，停止RRT最常见的原因是尿量增加(74%)、pH值正常化(70%)和达到足够的容量状态(55%)。39%的受访者将血清尿素和肌酐正常化作为停止RRT的指征。

Wu等人进行了一项回顾性观察性病例对照研究，以确定术后停用AKI-D治疗后早期再透析的临床和肾脏危险因素。成功停用RRT定义为停止IRT或CRRT至少30天。作者将94例ICU患者从急性RRT中停机超过5天，其中64例患者成功停机至少30天。在最初停止RRT后30天内恢复透析治疗的独立预测因素是较长的透析时间、较高的脓毒症相关器官衰竭评估(SOFA)评分、停止后第1天少尿(尿量少于100ml/8h)、既往慢性肾脏疾病和年龄超过65岁。

利用前瞻性最佳肾脏研究的数据库，Uchino等人试图调查多国环境下CRRT停机的实践，以确定停机时存在的哪些因素可能帮助医生预测CRRT的成功停机。这些作者分析了1006例接受CRRT治疗的ICU AKI-D患者，529例初始治疗后存活。313例患者成功撤离CRRT且至少7天不需要任何RRT，被归为成功组：其余216例患者归为重复RRT组。成功组患者住院死亡率显著降低(28.5 vs. 42。7%)。停用CCRT时，他们血清肌酐或尿素浓度较低，尿量较高(1500 vs. 199 ml/天)。成功停用CRRT的多变量模型显示，最显著的变量是停止CRRT前24小时的尿量。CRRT停机时的血清肌酐也是本研究的一个重要变量。利尿剂的使用对尿量的预测能力有负向影响。ROC曲线中，无利尿剂时尿量为436 ml/day，利尿剂时尿量为2330 ml/day的敏感性、特异性和阳性预测值最高(分别为80.9和87.9%)。作者发现，先前存在的CKD是CRRT成功停机的一个强有力(无统计学意义)的负面预测因子。

一项回顾性队列研究将18例1型心肾综合征患者根据撤机成功情况分为两组。停止RRT后2天，RRT独立亚组的平均尿量和液体平衡值分别为1350 ml/天和- 350 ml/24h，与RRT依赖亚组的相应平均值(分别为265 ml/天和+ 850 ml/24h)有显著差异。这项小型分析的作者得出结论，应仔细监测每日尿量和液体平衡，因为它们在临床决定是否停止1型CRS合并AKI-D患者的RRT中具有重要意义。

Katayama等人的多中心回顾性观察研究旨在通过评估RRT成功停机的预测因素，确定日本 ICU AKI-D患者CRRT停机的最佳时机。根据CRRT停机成功与否将患者分为两组。在多因素logistic回归分析中，较高的尿量、较低的血清肌酐和较短的CRRT持续时间是预测CRRT成功停机的显著因素。

Tsukamoto等人评估了心血管术后AKI患者在有或没有机械通气支持的情况下终止CRRT的时间。当CRRT停止时，32例患者使用呼吸机支持，41例患者不使用呼吸机。使用呼吸机支持的患者平均SOFA评分更高，心脏手术后体重增加更大，平均液体治疗量更高，尽管每天平均尿量更高，但平均中心静脉压也更高。使用呼吸机支持的患者再次应用CRRT的比率较高(47 vs 12%)。多因素回归分析显示，成功停止CRRT依赖于机械通气(OR 5.2)。

Raurich等对86例ICU患者进行的回顾性观察研究发现，6小时尿量和性别是CRRT撤机成功的主要危险因素。单因素分析显示，撤机试验失败的患者有液体过负荷和较长的CRRT持续时间。作者发现，在尿量小于0.3 ml/kg/h的患者中，超过70%的撤机试验失败。

使用尿量标准停用RRT的临床试验

在Bouman等人的小型前瞻性随机临床试验中，当尿量恢复到或稳定在大于60 ml/h时，CRRT停止。在AKIKI研究中，对于早期和晚期组，当自发尿量(UO)高于500 ml/24 h时考虑停止RRT，在没有利尿剂治疗时强烈建议停止RRT，当自发尿量高于1000 ml/24 h时(在接受利尿剂治疗的患者中高于2000 ml/24 h)，如果利尿剂足以使血清肌酐浓度自发下降，则必须停止RRT。在Elain研究中，肾脏恢复被定义为无利尿剂时尿量大于400ml /24小时(2100 ml/24h，伴利尿治疗)和肌酐清除率大于20ml /min。这些临床试验都没有报告撤机的成功率。

用尿液生化标记物预测RRT停机

每日尿肌酐清除

Viallet等人进行了一项回顾性研究，以调查和确定RRT停机时的参数，特别是24小时尿肌酐清除率，这些参数可能与ICU AKI-D 患者RRT的成功停止有关。撤机试验所需的标准如下：不使用利尿剂的尿量至少为20ml/h，血流动力学和呼吸状况恢复稳定，无梗阻性肾损伤，不需要因医学原因继续RRT。成功的撤机定义为停止RRT至少15天。26次撤机成功，28次失败。24小时肌酐清除率(大于5.2 mmol/24h)是成功撤机的最强预测因子(AUC 0.86，阳性预测值84%，与年龄、体重和利尿无关)。值得注意的是，成功组的尿量(2.3 vs. 1.9 l/d)和肌酐清除率(31 vs. 18 ml/min)在尝试撤机当天显著增加。在本研究中，没有一个临床参数(年龄、先前存在的慢性肾脏疾病、SOFA评分或RRT的时间)似乎是RRT成功停机的有效和独立的标志。此外，包括血清尿素和肌酐在内的血液参数及其动力学对指导RRT的成功终止没有帮助。

每日尿素清除

一项单中心回顾性队列研究分析了67例接受间断血液透析(IHD)治疗至少7天和4次透析疗程的ICU AKI-D患者。

37例未撤机患者在最后一次IHD疗程当天记录血液和尿标志物，29例撤机患者在最后一次IHD疗程后2天记录。尿量和尿素浓度均与IHD撤机显著相关。IHD撤机的最佳诊断阈值为尿量大于8.5 ml/kg/24 h，尿素浓度大于148 mmol/l，日尿素清除率大于1.35 mmol/kg/24 h。尿素清除AUROC(0.96)大于尿量AUROC(0.86)或日尿素清除率AUROC(0.83)。这些作者没有观察到撤机和未撤机患者的每日尿肌酐清除率有任何差异。然而，这些患者中约有三分之一的GFR基线低于30 ml/min。相比之下，Viallet等人的研究只包括GFR基线大于60 ml/min的患者，这在一定程度上解释了尿生化结果的差异。

AKI患者肌酐清除率和RRT停机

2小时的肌酐清除率

Fröhlich等人进行的单中心回顾性研究旨在研究2小时肌酐清除率(2小时CrCl)测量是否比单纯血清肌酐或尿排出量更准确地预测CRRT的成功停止。85例 ICU AKI-D患者在CRRT停止前12小时行2小时CrCl, 53例危重患者(成功组62,4%)在CRRT停止后7天仍无透析。2小时CrCl比尿量、血清肌酐或年龄更能预测无CRRT。2 h CrCl值为23 ml/min时，阳性预测值为88.8%。

6小时肌酐清除率

VA/NH急性肾功能衰竭试验网络研究在6小时定时尿收集测量肌酐清除率的基础上定义了肾脏恢复。当尿量增加到超过30 ml/h或观察到血清肌酐水平自发下降时，如果肌酐清除率低于12 ml/min，则继续进行肾脏替代治疗；如果肌酐清除率高于20 ml，则停止肾脏替代治疗。在肌酐清除率为中间值的情况下，是否停止RRT由治疗医师决定。这种撤机方法的成功率仍然未知。

我们对慕尼黑大学急性肾支持登记处进行回顾性分析的主要目的是检查严重低磷血症与AKI-D危重患者预后之间的关系。该研究包括289名ICU患者，所有患者在发生肾损伤前肾小球滤过率均正常。间歇式血液透析每天进行，隔日进行，或根据个别患者的需要进行。当6小时肌酐清除率大于15-20 ml/min(平均22 + 2 ml/min)，血清肌酐浓度自发下降，尿量增加与体液平衡状态相关时，根据预定义的方案终止IHD。所有恢复足够肾功能的患者均成功撤机至少30天。

24 h肌酐清除率

Wheeler和Tolwani回顾性评估了一小组在RRT启动时出现少尿性AKI的ICU患者在CCRT中进行24小时肌酐清除率测量的效用。在23例研究患者中，9例在CRRT停止前24小时CrCl大于15ml /min，而14例24小时CrCl小于15ml /min。平均血清肌酐和平均排尿量没有明显差异。在肌酐清除率大于15ml /min组的9例患者中有8例(89%)成功地在CRRT停止后至少2周内保持停止RRT，而在肌酐清除率小于15ml /min组的14例患者中只有4例(29%)成功地保持停止RRT。曲线特征表明：CrCl >15 ml/min预示停机成功。

新型AKI生物标志物和血浆NT - pro - BNP

少数有针对AKI-D危重患者的研究表明，尿液中炎症或组织或肾脏损伤的生物标志物水平较低或这些新型生物标志物水平随着时间的推移而降低的患者更容易恢复肾功能。Han等人发现血浆NT-pro-BNP，而不是血浆中性粒细胞明胶酶相关脂脂素(NGAL)，是一个撤机相关因子。重要的是，这些研究更多地关注肾脏恢复和存活，而不是成功预测RRT停止。

已发表数据的局限性

很少有研究评估RRT停止的过程或预测肾功能充分恢复以避免AKI-D危重患者再次启动RRT的理想标志物。由于这些研究的回顾性、事后二次设计、残留混杂和偏倚的固有风险、样本量小和单中心设计、跨研究人群的异质性(基础疾病的严重程度、AKI的原因和严重程度、共病负担)，RRT停机标志的差异阈值和成功停机的任意定义，使来自观察性研究的现有证据在转化为临床实践方面具有相当大的局限性，第二，RRT撤机没有标准化的标准；这个决定是由主治医生做出的，他们显然遵循了经验法则。肾恢复的标志，包括尿量和尿肌酐和尿素浓度，受肾外因素的显著影响。第四，临床因素和肾脏恢复指标的数据是相互矛盾的。

危重AKI患者停止肾脏替代治疗的法则(图1)

如果急性RRT已经开始作为严重AKI的替代疗法，用于控制液体容量过负荷或电解质紊乱，或用于治疗急性尿毒症，那么必须在撤机前充分控制心血管血流动力学、呼吸功能和液体平衡等变量。如果这些临床因素没有达到，那么成功停机是不可能的。

然而，肾排泄功能恢复的主要指标是排尿量的恢复。然而，非少尿性AKI患者尿量增加可能不明显，需要每日监测。仅尿量增加并不一定表明AKI后肾功能恢复。在出现少尿的情况下，患者清除溶质负荷的能力明显受损，应该推迟撤机。一项前瞻性多中心观察性研究的事后分析发现，尿量超过400ml是一个合理的临界值，从而导致在79%的患者停止CRRT。一项回顾性单中心队列研究发现IHD撤机的最佳诊断阈值是尿量大于8.5 ml/kg/24小时(70kg患者每天1420 ml)。在最近的两个随机试验中，肾脏恢复被定义为自发排尿超过400ml /24 h或超过500ml /24 h。然而，在AKIKI试验中，在没有利尿剂治疗的情况下，当尿量高于1000ml / 24 h，强烈建议停止RRT。在接受RRT和利尿剂治疗的危重患者中，尿量为2000ml/24h或更多可能是进行撤机试验的必要条件。

在固定RRT处方和患者临床稳定的情况下，肌酐清除率增加和血清肌酐水平降低提示排泄性肾功能恢复。在危重患者中，成功停用RRT所需的内源性肌酐清除率假设为15 - 25ml /min。在VA/ATN研究和Elain研究中，如果肌酐清除率大于20 ml/min，则RRT停止。24小时尿液收集周期是确定肌酐清除率最准确的测量方法。然而，对大量危重患者的比较研究表明，24h肌酐清除率与2h肌酐清除率或4h肌酐清除率密切相关。VA/ATN试验采用6h的尿液收集期。在接受强化治疗的患者中，血清肌酐可维持在微升高或正常范围内，可能无法检测到血清肌酐自发下降。尿液生物标记物是否能作为成功撤机的最佳标记物仍有待猜测。两项研究探讨了尿肌酐清除在预测AKI患者RRT成功停机中的作用，可能是由于患者特征的差异，报告的数据相互矛盾。

图1 ICU AKI-D患者停用RRT：准备性检测、肾恢复预测指标和停机

结论

目前，决策RRT停机的最佳时机是复杂的，这需要综合许多临床变量和肾功能参数，应该个体化。目前的证据支持在持续CRRT方案的背景下或在下一次IRRT之前测量尿量和血清肌酐水平，并计算内源性肌酐清除率。对于IRRT来说，推迟或取消下一次RRT的决定可能更容易。未来的临床试验需要确定更好的参数，以决定ICU AKI-D 患者停止RRT治疗的个体决策。未来的工作应该整合关于新型肾脏损伤和修复的生物标志物、实时肾衰竭反应的床侧测量或速尿应激试验不断发展的数据，为ICU患者尝试RRT停机的最佳时间决策提供额外的支持。然而，需要大型随机多中心试验来明确指导适当的RRT停用。