神经综述：造影剂脑病的研究进展

海绵有理想 2022-11-11 发布于吉林

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随着医疗技术水平的进步，越来越多的检查和治疗需要用到造影剂，如CT检查、冠脉造影、脑血管造影及介入治疗等。为临床诊疗提供方便的同时，由于造影剂的理化性质及患者的个人身体素质的不同，在使用造影剂的过程中也存在一定的风险。造影剂脑病（contrast-induced encephalopathy，CIE）虽较为罕见，临床发病较少，但诊断困难、具有一定的致残、致死风险，故本文将对目前关于CIE的研究进行总结，以期为临床诊疗提供参考。

一、造影剂概述

用于血管内成像的造影剂具有易用性、毒性以及和图像质量相关的理化特性，这些特性包括离子性、渗透压和黏度等。目前用于血管造影和介入手术治疗所用造影剂多为碘造影剂。碘造影剂可根据其化学结构、渗透压、碘含量和溶液的电离特性分为不同的种类。碘造影剂比血清、血浆或脑脊液具有更大的黏度和渗透压。其黏度和渗透压（特别是高于800mosm/kg）在造影剂相关反应中起着重要作用。水溶性碘基造影剂基于一个苯环，该苯环上连接了3个碘原子。目前可用的造影剂是2,4,6-三碘化苯环（2,4,6-triiodinated benzene ring）的化学修饰。造影剂化合物可以是单体亦或二聚体。1分子单体造影剂含1个苯环，故含3个碘原子。为了保证每个造影剂分子输送更多的碘，可以将两个苯环聚合以生成含6个碘原子的二聚体。碘造影剂根据其水溶性可分为离子型和非离子型两大类。因离子造影剂会解离成负离子和正离子，所以其呈水溶性，而非离子造影剂不会解离，因此其渗透压较低。造影剂也可根据渗透压分为高渗剂、低渗剂和等渗剂。高渗性造影剂的渗透压是血浆的5-8倍，而低渗透压造影剂的渗透压是血清的2-3倍。研究显示，非离子二聚体是理想的造影剂，可提供最多的碘，且与血液等渗，对渗透压的影响也最小。

二、造影剂所致不良反应

使用造影剂后的不良反应与其理化性质有关，可分为特征性反应和化学毒性反应。特征性反应是指与造影剂的剂量和碘浓度无关的不可预测的类过敏反应，引起血管活性物质（如组胺、5-羟色胺）的释放，最终引起补体激活，表现为皮疹、支气管痉挛、低血压、肺水肿等。而化学毒性反应则更为常见，与造影剂的剂量、分子结构和理化特性有密切相关，且与患者情况和手术等因素有关，可导致急性肾功能衰竭和神经毒性作用等。

三、CIE

CIE是一种由血管内注射造影剂引起的较为罕见的并发症，可引起多种神经症状，如头痛、意识障碍、癫痫、皮质盲等。

1. 流行病学

据大型注册研究估计，与心导管插入术相关的脑血管并发症的发生率在诊断性冠状动脉造影术中介于0.05％-0.11％，而在经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗中介于0.30％-0.40％。在所有脑血管造影和后循环动脉瘤栓塞术中，CIE发生率分别为3.6％和2.9％。值得注意的是，近年来由于非离子造影剂的使用增加，CIE的发生率似乎比过去降低了。

2. 发病机制

目前关于CIE的病理生理机制尚未完全明确，主要提出了以下三种理论：①脑血管结构本身因素：造影剂并发症主要累及后循环，通常表现为皮质盲，且多为双侧，但也有单侧病变的报道。椎基底动脉系统的交感神经支配较颈动脉系统而言欠完整，交感神经支配的小动脉血管收缩相对缺乏保护性，在存在高血压、肾功能不全、免疫抑制等危险因素时，动脉血管造影剂可以通过打开毛细血管紧密连接或增强内皮细胞吞噬作用穿透血-脑脊液屏障（blood-cerebrospinal fluid barrier，BCFB），进入枕叶大脑皮质，从而对神经细胞膜产生不利的影响，导致皮质盲或是视觉空间处理障碍；②BCFB受损，通常认为碘造影剂的神经毒性作用是由于暂时性的BCFB破坏。正常情况下，BCFB对造影剂是不可渗透的，如若BCFB破坏或是造影剂过量或动脉内应用造影剂，通过BCFB的造影剂可增加。高剂量造影剂的渗透压、溶解性和黏度的理化性质可能会造成BCFB的渗透破坏，导致液体渗出和脑水肿。这种非常罕见和短暂的现象也可能与局部注射过多的造影剂注射有关。在神经介入手术中，造影剂被反复注射到单根血管中，因此，即使造影剂总用量不多，累积反复注射也会导致BCFB破裂。但也有动物研究表明，非离子单体和二聚体造影剂对颈动脉造影造成的BCFB损伤不是由于其渗透性，而是因为造影剂对BCFB的一些其他物理和/或化学影响。其中一个因素可能是内皮素家族的多肽类。放射造影剂可诱导内皮素释放，增加脑内皮细胞的通透性。此外，造影剂注射导致腔内压力升高等物理因素可能是破坏BCFB的原因之一，过高的血压超出了脑血管自我调节的能力，可能导致血管壁张力增加、紧密连接分离、BCFB破裂、液体和造影剂局部渗出；③造影剂导致血管壁痉挛，Pagani-Eatevez等利用CTA和CT灌注成像发现，血管直径缩小，考虑由造影剂引起的血管壁刺激引起的弥漫性血管痉挛可能是另一种机制。Romano等也报道1例CIE患者，其早期行动脉自旋标记成像（arterial spin labeling imaging，ASL），发现脑血流量（cerebral blood flow，CBF）下降。故CIE可能与血管壁痉挛有关。

3. 危险因素

目前研究已确定CIE的危险因素包括高龄、男性、高血压、肾功能受损。研究发现，慢性高血压是造影剂所致神经毒性最重要的危险因素，可导致BCFB受损，从而引起造影剂外渗，诱发CIE。造影剂主要通过肾脏代谢，若肾功能受损，可导致清除率降低和长时间暴露于造影剂中，易诱发CIE。

造影剂的种类、给药剂量、重复给药的间隔时间以及手术时间亦为很重要的因素。高渗透性造影剂可导致BCFB内皮细胞收缩、脑血管舒张、紧密连接开放、囊泡运输增加，导致造影剂渗入脑脊液，从而电解质失衡引起急性脑病。有研究表明，类过敏反应在使用高渗性造影剂时更常见，而心血管失代偿在使用低渗性造影剂时更常见。目前最常用的造影剂是碘克沙醇，为等渗性非离子二聚体造影剂，但到目前为止也报道过CIE的发生，可能和患者的耐受性或是本文中提到的其他因素有关。给药剂量大、重复给药时间隔时间短，造影剂在体内存留时间长，容易引起CIE。但目前已有的研究显示，发生CIE的患者所接受的造影剂剂量从25-500ml不等，考虑与患者接受的检查或手术种类不同，所需时间及造影剂用量不同也有关系。手术时间长、给药剂量大，容易引起造影剂神经毒性蓄积，从而导致CIE的发生。Garcia-Perez等则认为，CIE的发生率与造影剂用量和手术时间之间无明显相关关系。其具体病理生理学机制仍需进一步探讨。

此外，也有学者认为既往发生过碘造影剂相关不良反应也是其危险因素，然而早在1991年就曾报道过1例既往有CIE病史的患者在控制造影剂用量和充分的水合作用下再次行介入手术，未再出现CIE，因此避免造影剂大量蓄积或可避免CIE的发生。

据报道，急性腔隙性脑梗死也是CIE的危险因素。当小血管病变时，造影剂的反复注入，可导致血管内皮细胞受损，破坏BCFB，从而导致局部血管源性水肿和造影剂渗漏，表现为局灶性神经功能缺损。

4. 临床表现

在迄今为止发表的报道中，CIE的发作通常发生在介入术后的数小时到数天内，但也有个别案例报道其症状在术后1个月左右出现症状。主要临床表现从轻微的症状，如头痛和呕吐，到严重的症状，如局限性的皮质和皮质下功能缺损（偏瘫、偏盲、皮质盲、失语和震颤麻痹）以及全身性损害（癫痫和昏迷），呈自限性，通常在24-72h内症状完全消失，但也有症状持续的患者或是致死性病例。其中皮质盲为最常见的临床表现，精神状态改变通常是神经症状的前兆。

5. 诊断和鉴别诊断

CIE的诊断非常重要，其可能与血管造影或血管内干预后的栓塞性、血流动力学和出血等并发症表现相似。血管造影显示没有分支动脉闭塞，CT或MRI显示没有急性梗死灶或出血可为其诊断提供重要证据。

有研究指出CIE的诊断要求神经功能障碍的症状和体征为：①与介入手术相关，在注射碘造影剂后几分钟至几小时内表现出来；②病程短，48-72h内症状完全消退；③不能归因于其他病理过程，如脑血管缺血或出血、动脉夹层，空气栓塞等。通常，其CT表现为异常皮质增强、水肿、蛛网膜下腔增强、纹状体增强。但是CIE并非都有上述影像学表现。

CIE多表现神经功能缺损症状，极易被误认为是脑卒中发作，需仔细鉴别。MRI衍生出的表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）可较为可靠地区分脑缺血与CIE，在急性缺血性脑卒中合并细胞毒性水肿时，梗死组织水扩散减少，ADC值降低，以上表现可持续至少96h，而在CIE患者中显示无异常信号。

在脑成像上，CIE可能类似于蛛网膜下腔出血。CT呈现的组织密度值通常用Hounsfield units（HU）表示，血液的密度在30-45 HU之间，而造影剂通常在80-160HU之间。有研究显示，双能量减影CT基于不同材料（如出血和碘）在低能和高能X射线照射下的行为，造成衰减的差异，故可以用来区分高密度造影剂和高密度血液制品。因此，作者可以利用这一功能来区分脑水肿和蛛网膜下腔造影剂的“假性水肿”。此外，检查脑脊液中有无红细胞也可用于鉴别蛛网膜下腔出血和CIE。

有学者认为ASL灌注MRI可以迅速、早期识别传统影像学检查中不能发现的潜在的血管痉挛。动脉痉挛引起的脑低灌注是CIE的第一个可检测到的改变，可在ASL灌注成像的CBF图中早期显示，而在DWI或FLAIR序列中仍然不存在皮质水肿。

可逆性后部脑病综合征（posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES）是一种以急性发作的神经系统症状（典型的癫痫发作、脑病、头痛和视力障碍）和可逆性皮质下血管性脑水肿为特征的临床放射学疾病，脑成像通常显示血管源性水肿，主要累及顶枕区。在放射和临床上通常是可逆的。因其临床表现与CIE极为相似，故容易将其与CIE混淆。头颅CT平扫常表现为脑后循环供血区的低密度灶，而磁共振成像常在T1WI上显示血管源性水肿区为低信号区，在T2WI/FLAIR序列上显示为高信号区，无弥散受限。

脑高灌注综合征（cerebral hyperperfusion syndrome，CHS）是颈动脉血运重建术后罕见但严重的并发症，是脑血流量较基线值增加100％以上，临床表现类似CIE，可表现为为同侧偏头痛样头痛、弥漫性头痛、眼部和面部疼痛、呕吐、局灶性神经功能障碍、癫痫发作或意识水平下降，严重者可出现脑出血或蛛网膜下腔出血。可利用灌注成像、经颅多普勒等评估脑血流量从而识别CHS。

6. 治疗

目前针对CIE的治疗方案主要包括：①给予充分水化，促进造影剂的排出，减少造影剂在体内存留时间，如患者。肾功能较差，可及时给予血液透析治疗；②给予甘露醇等脱水药物，减轻脑水肿；③适量使用糖皮质激素，减轻神经毒性作用；④注意维持水电解质平衡；⑤若患者发生癫痫，给予抗癫痫药物对症治疗；⑥如有证据提示血管痉挛，可给予钙离子拮抗剂解除痉挛。

7. 预后

CIE呈自限性，大多数患者在72h内症状完全恢复，少数（约15％）有持续性神经功能缺陷或死于脑水肿。因此，应早发现、早诊治，以避免潜在的有害影响。

8. 预防

虽然CIE的发病率和死亡率很低，但临床表现多样，需提高认识，预防CIE的发生。对此，作者作出了如下建议：①应用造影剂之前，需行造影剂过敏试验、控制血压；②尽量缩短造影剂在体内存留的时间，控制造影剂用量，避免短时间内多次使用造影剂；③在造影剂的给药过程中或给药后，如患者出现精神神经症状，应避免给予造影剂，同时及时完善影像学及神经电生理等相关检查，以便CIE的诊治；④使用造影剂后给予充分水化，同时注意维持水电解质平衡；⑤肾功能不全的患者由于肾脏代谢能力差，导致造影剂消除延迟，更易诱发CIE，对此，用药后可及时给予血液透析治疗。

四、小结

CIE是由血管内注射造影剂引起的并发症，临床表现多样、无特异性，易与脑血管病、PRES、CHS混淆，头颅影像学检查可为鉴别诊断提供依据。CIE虽较为罕见，但具有一定的致残、致死风险，针对存在高龄、高血压、肾功能受损的患者，特别是男性患者，需尤为注意。目前，关于CIE的病理生理机制不明确，未来仍需更多的相关研究。