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共同发布 本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》 2022年10月 第38卷 第10期 作者姓名：谷孝艳，王静怡，范佳祺，何怡华 通讯作者：何怡华 作者单位：首都医科大学附属北京安贞医院心脏超声医学中心（胎儿心脏病母胎医学中心） 基金项目：国家自然科学基金委员会-广东省人民政府自然 科学联合基金重点支持项目（U21A20523）；国家自然科学基金面上 项目（82170301）；心血管疾病精准医学北京实验室（PXM2018_ 014226_000013）；胎儿心脏病母胎医学北京重点实验室（BZ0308） 摘要：胎儿先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）的产前超声准确诊断是其相关遗传变异和相关母体疾病的诊断基础，尤其对于降低新生儿死亡率至关重要。但对超声图像特征的单纯定性诊断难以满足上述需求。需要对疾病开展多维度诊断，包括结构畸形的病理改变、血流动力学及遗传和母体疾病检测等在内的精准诊断，以便实施精准的临床路径搭建和有效及时救治。现针对胎儿CHD产前超声心动图指征对疾病的精准诊断作用进行总结及阐述。 关键词：胎儿先天性心脏病；指征；多维诊断 先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）是导致新生儿死亡的首位因素，活产儿CHD发生率约为1%［1］。全球报道的CHD患病率也正在增加［2］。CHD准确的产前诊断至关重要，胎儿超声心动图（Fetal Echocardiography，F-echo）是产前诊断CHD的最有效方法，能为临床医生预后咨询、制定合理的产前及出生后管理模式提供依据，是改善其结局和疗效的关键［3］。但根据超声图像特征进行单纯CHD定性诊断的传统模式，已不能满足胎儿CHD防治的需求，需要对疾病开展多维度包括关键结构畸形病理改变、血流动力学及相关遗传变异和母体疾病检测等在内的精准诊断。 定性指征是对心脏关键解剖结构特征的认知，是对疾病综合诊断和预后判断的第一步。在诊断过程中不仅要做疾病分类诊断，而且也需要提供病例分型诊断。比如，室间隔完整的肺动脉闭锁是分类诊断，但肌性闭锁还是膜性闭锁则是分型诊断。如为膜性闭锁，随着CHD介入治疗技术发展，能够获得良好预后，虽然往往在胎儿出生后需要急诊救治行球囊扩张术，但从中远期的随访结果看，术后能接近正常人生存质量；而肌性闭锁则与之不同，胎儿出生后很难建立双心室循环，而且手术复杂，术后和正常人相比生存质量差［4-7］。所以，对于室间隔完整的肺动脉闭锁的预后判断，肺动脉瓣病理改变这一定性指标起着至关重要的作用。同时，是否合并其他畸形的定性判断往往也会改变对结局的判断。例如，室间隔完整的肺动脉闭锁（膜性闭锁）但合并右室依赖冠脉循环（在胎儿期无法判断冠脉近端狭窄，但可以看见右室腔与冠状动脉的交通，心肌内有血流穿梭），则胎儿出生后手术复杂，无法矫治为双心室循环［8-9］。而对于定性诊断的时间节点和动态变化也是重要判断信息，例如卵圆孔，左心发育不良没有卵圆瓣，卵圆孔内径小，是在妊娠早期心脏解剖结构形成时即出现的畸形，进而导致的卵圆孔血流受限；而妊娠中晚期出现心脏结构正常的卵圆孔受限或提前关闭，是卵圆瓣提早贴向房间隔，导致的卵圆孔血流受限，二者发病机制不同，预后也截然不同。所以对卵圆孔这一关键解剖特征分析时应注意卵圆瓣发生病理改变的时间节点，左心发育不良时卵圆瓣病变发生时间节点是孕5～8周，此时无充足血液供应左心系统，导致左心室发育不良，心尖由右心室构成［10］。而心内结构正常的卵圆孔血流受限/提前关闭，其最主要特点是发生节点为孕24周之后，尽管此时超声征象也表现为左心比例小，但左心室发育正常，心尖仍由左心室构成，二者预后完全不同，故卵圆孔这一关键解剖结构特征及发病时间节点是二者的重要鉴别点。所以，应该培养医生对疾病关键解剖结构指征的认知能力，有助于疾病精准诊断、合理咨询、一体化管理；同时，有助于胚胎病理生理的发育研究、病因挖掘，是未来超声从业者努力的方向。 心血管结构定量评价指征对疾病的诊断、鉴别诊断及预后分析同样至关重要。以胎儿期大室间隔缺损与法洛四联症的鉴别诊断为例，胎儿期右心室及左心室压力持平，随着孕周增加，孕24周之后，右心室压力甚至超过左心室，当存在大室间隔缺损时，出现大量右向左分流，导致左心容量负荷增加，继发引起主动脉内径增宽，肺动脉内径变细，如果误诊为法洛四联症则容易给家庭造成焦虑，甚至是过度引产，所以需要做出有效鉴别诊断。Lv等［11］应用Q-score（Quantile score，Q-score）对305例大室间隔缺损与192例法洛四联症进行鉴别诊断，发现主动脉内径Q-score、肺动脉/主动脉比值、肺动脉/主动脉Q-score是二者鉴别诊断的关键参数，证实应用结构化数据定量指征能对疾病进行有效鉴别。 Q-score是北京安贞医院母胎医学会诊中心基于6343例正常胎儿心脏参数的非正态分布特征，提出的新的胎儿正常值评分系统［12］。既往对胎儿心脏参数异常度的评价体系主要为Z-score，但其方程建立基础的原因导致其变异范围大。而Q-score系统摆脱了Z-score对数据分布假设的依赖，建立了更稳健的参数分布区间，更客观地描述了参数的实际分布，而且应用胎儿锥干系统畸形进行验证后发现Q-score比Z-score诊断准确率提高了20%。所以，未来应用Q-score对胎儿结构化参数进行定量评价将为疾病鉴别诊断及预后分析带来新的视角。 心脏结构化参数的定量指征作用还体现在对疾病严重程度评价上，例如Ebstein畸形，在新生儿及成人对疾病的严重程度分级是根据右心室大小、功能及前叶发育情况将其分为A、B、C、D四级，但仍缺乏预后判断量化指征，而且胎儿期因图像及声窗原因也很难据此做出精准分型［13］。胎儿Ebstein畸形预后的定量评价指征为：（固有右心房+房化右心室）面积/（功能右心室+左心房+左心室）面积比值：Ⅰ级＜0.5代表预后非常好；Ⅱ级0.5～＜1.0代表预后好，生存率约为92%；Ⅲ级1～＜1.5代表预后差，早期死亡率约10%，儿童期死亡率45%；Ⅳ级≥1.5代表预后极差，死亡率达100%，所以胎儿期定性诊断Ebstein畸形后还需对心脏各关键解剖结构进行定量分析，才能为预后判断提供可靠依据［14］。 胎儿期CHD定量指征分析是多维度的，依赖于专家经验知识，对于占主导地位的产前筛查来说是不现实的，而随着胎儿人工智能的发展，疾病诊断模型及数据分析模型的建立将有望为CHD诊断及预后评价提供自动化分析。 彩色血流在心脏的诊断、鉴别诊断、预后评判中是重要的补充手段。例如在心脏结构未发现异常时，发现胎儿期卵圆孔出现从左心房向右心房分流的反向血流，提示左心房压力高于右心房，心内结构正常引起左心房压力增高的病因应首先高度怀疑孕妇自身免疫性疾病，需要结合胎儿声像图其他表现，例如心房壁、心室壁、大动脉管壁是否回声增强，二尖瓣及三尖瓣e峰是否小于a峰，应建议孕妇行自身免疫性疾病抗体检测［15］。功能改变往往发生在解剖结构改变之前，是最早提示孕妇自身免疫性疾病或者系统疾病的指征。对于疾病的鉴别诊断，彩色血流也不可或缺。例如，胎儿期常见的三尖瓣反流需要明确是三尖瓣瓣叶发育不良的原发性反流还是其他病变引起的继发性反流，如为三尖瓣大量反流但收缩期肺动脉瓣口未见明确血流穿过，则可能为肺动脉闭锁引起的继发性三尖瓣反流；而如果观察到舒张期肺动脉瓣中至大量反流，根据肺动脉瓣反流这一指征，推测病理改变过程可能为三尖瓣瓣叶发育不良的原发性反流，大量血液收缩期流入右心房而未进入肺动脉，引起肺动脉瓣叶活动明显减低；如为肺动脉瓣器质性闭锁引起的继发性三尖瓣大量反流，一般无肺动脉瓣反流出现。所以对临床表征相似的疾病，需要进行血流动力学的逻辑性分析才能做出明确诊断，而彩色血流指征是不容忽视的重要指征。 临床表征相似的疾病还发生在心内结构正常的卵孔血流受限及主动脉缩窄，二者均会引起左心变小，主动脉峡部内径变细，最关键鉴别点为彩色血流是否提示主动脉弓存在逆向灌注。卵圆孔血流受限时，左心容量负荷减少，主动脉弓前向血容量不足，导致主动脉弓血流出现来自动脉导管的收缩末期逆向灌注；而主动脉缩窄彩色血流特征为舒张期前向血流速度增快，无逆灌注现象发生。另外，动脉导管逆灌及主动脉弓逆灌还有助于对肺动脉瓣狭窄及主动脉狭窄程度进行评价，肺动脉重度狭窄或闭锁，动脉导管血流逆灌注；主动脉重度狭窄或闭锁，主动脉弓血流逆灌注。而且血流指征还可以观察特殊合并症，也是疾病预后评估的关键因素，比如室间隔完整的肺动脉闭锁，如果发生右室及冠脉血流交通，提示出生后不能行急诊球囊扩张术，预后不良。 心血管特征性指征和相应的遗传性变异存在关联性；如胎儿期主动脉根部增宽、肺动脉增宽、瓣叶增厚松散，提示马凡综合征可能；心脏横纹肌瘤尤其是多发横纹肌瘤为结节性硬化症的特征性指征；法洛四联症、右心室双出口，共同动脉干等锥干系统畸形发生22q11.2微缺失微重复的比例高达20%；左室流出道狭窄及肺动脉狭窄合并Williams的比例非常高［16-18］，这些均属于特征性指征对遗传性疾病的预测指征。 特征性指征在母体疾病管控上起着重要作用 自身免疫疾病孕妇约有2%合并免疫介导的胎儿房室传导阻滞。其发病机制是由于自身免疫抗体在16～28孕周之间通过胎盘作用于胎儿心脏传导系统。这个过程是渐进的，所以在合适的窗口通过合适的手段进行监测是可以及早发现病变的。在目前的医疗手段情况下，Ⅱ度Ⅱ型以下的传导阻滞可以通过经母体用药激素冲击治疗阻止或延缓心律失常进展，甚至可以逆转，避免发生预后不良的Ⅲ度房室传导阻滞。所以通过胎儿心脏超声的A-V间期可以进行心律失常的判断和监测，为临床及时宫内干预提供依据，最终改善母胎妊娠结局。 综上所述，胎儿CHD诊断及鉴别诊断、预后分析均不能仅局限于超声图像的单一定性诊断，而应透过相似的临床表征深度挖掘关键结构的病理改变及胎儿系统血流动力学改变，根据不同的超声指征进行多维度分析，联合遗传和母体疾病关联检测，形成客观、能真实反映疾病及其病变程度的精准诊断，将有助于胎儿产前产后一体化管理开展，有助于胎儿母胎医学发展。 参考文献 （略）
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