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编者按：雄激素剥夺治疗（ADT）是前列腺癌的基石治疗，贯穿前列腺癌治疗的全程，尤其是局部晚期和转移性前列腺癌阶段。本次2022年ESMO大会更新了多项前列腺癌III期研究长期随访结果或亚组数据，再次强调了ADT治疗在前列腺癌不同阶段的重要价值。本期《肿瘤瞭望》特邀上海交通大学医学院附属仁济医院沙建军教授，与您分享最前沿的前列腺癌ADT相关进展。
LBA9-前列腺癌术后放疗联合雄激素剥夺治疗的持续时间：RADICALS-HD研究的首次结果（ISRCTN40814031）[1]
背景
ADT联合放疗（RT）作为前列腺癌的初始治疗已有确切的证据。然而前列腺根治性切除术（RP）后RT联合ADT的作用及持续时间尚不明确。
方法
RADICALS-HD是RADICALS研究的一部分，是评估术后RT联合ADT的疗效和持续时间的随机对照研究。关键入组标准为RP后具备RT指征且术后未接受ADT治疗。RT前，患者随机分配至不联合ADT组（对照组）、6个月ADT组（短程组）和24个月ADT组（长程组），进行两两比较。主要疗效指标为无转移生存期（MFS）。次要指标为至挽救性ADT的时间和总生存期（OS）。安全性主要关注以RTOG标准评估的RT毒性。
结果
2007至2015年间，来自英国、加拿大和丹麦的2839例患者参与了本研究：中位年龄66岁，其中23%的患者分期为pT3b/T4；20%的患者Gleason评分8-10分，接受RT前的中位PSA为0.22 ng/ml。1480例患者随机分配为对照组对比短程组，1523例为短程组对比长程组。中位随访时间9年。在对照组vs. 短程组的对比中，基于268例MFS事件，6个月的ADT治疗未改善MFS（HR 0.89；CI：0.69-1.14；10年无MFS率为79% vs. 80%，详见图1），至挽救性ADT时间延长（HR 0.54；CI：0.42-0.70，详见图2），OS未得到改善（HR 0.88；CI：0.65-1.19）。在短程组vs长程组的对比中，基于313例MFS事件，24个月的ADT治疗可改善MFS（HR 0.77；CI：0.61-0.97；10年无MFS率为72% vs. 78%，详见图1），至挽救性ADT时间延长（HR 0.73；CI：0.59-0.91，详见图2），OS未得到改善（HR 0.88；CI：0.66-1.17）。
图1. MFS率（上图：对照组 vs. 短程组；下图：短程组 vs. 长程组）
图2. 至挽救性ADT的时间（上图：对照组 vs. 短程组；下图：短程组 vs. 长程组）
结论
对于RP后接受RT的患者，与6个月ADT相比，联合24个月ADT可延长至挽救性ADT的时间和MFS；而与不联合ADT相比，联合6个月ADT延长了至挽救性ADT的时间，但未改善MFS。
沙建军教授述评：
当前ADT治疗已广泛应用于前列腺癌患者。EAU及CUA指南[2,3]均指出，对前列腺癌根治术后复发的患者建议尽早（PSA<0.5 ng/ml）进行挽救性放疗，同时予以6个月ADT治疗或2年抗雄治疗。本篇2022 ESMO会议报道作为RADICALS研究的部分数据分析，通过随机对照的方式评估术后放疗联合ADT的疗效和持续时间对预后的影响。研究最终结果指出，对于根治术后接受放疗的前列腺癌患者，2年的长程ADT治疗更能使患者获益。在根治性术后患者接受放疗是否联合ADT以及联合ADT的时长等临床热点问题上，本研究结果具有重要的临床实践指导意义。
1361MO-PEACE-1 Ⅲ期研究中8个月PSA值是转移性去势敏感性前列腺癌患者结局的强烈预测因子[4]
背景
在PEACE-1 Ⅲ期研究中，在ADT联合或不联合多西他赛（D）的基础上加用醋酸阿比特龙+泼尼松（AAP）改善了新发转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）患者的OS。对于接受ADT+D或AAP治疗的mCSPC患者，8个月时PSA下降至无法检测水平与OS及影像学无进展生存（rPFS）的改善相关。本次评估了在PEACE-1研究中接受三联系统治疗（ADT+D+AAP）的mCSPC患者8个月时PSA值与rPFS和OS的相关性。
方法
对1172例接受ADT+/-D+/-AAP治疗且ADT开始后8个月有PSA值的患者数据进行预设分析。数据截至2021年6月1日。评估总体和各随机组的rPFS和OS。8个月PSA的分析截断值为0.2和4 ng/ml。采用Kaplan-Meier法计算基于8个月PSA值的中位rPFS和OS。
结果
共931例（79%）患者有开始ADT后8个月的PSA值。62%的患者接受ADT+D的标准治疗，56%的患者为高肿瘤负荷。中位随访时间为4.4年（95%CI：4.3-4.5），结果详见表1和图3、图4。
表1. 接受ADT治疗后8个月不同PSA值的患者的rPFS和OS
图3. 接受ADT治疗后8个月不同PSA值患者的rPFS
图4. 接受ADT治疗后8个月不同PSA值患者的OS
结论
PEACE-1研究中8个月的PSA值可强烈预测mCSPC患者的rPFS和OS，应进一步研究对8个月时PSA值不理想的患者进行早期治疗干预。
沙建军教授述评：
本项PEACE-1 Ⅲ期临床试验中提及，在ADT基础治疗上，阿比特龙+泼尼松联合或不联合多西他赛可改善初发mCSPC患者的OS，且ADT治疗开始后8个月的PSA值下降至< 0.2 ng/ml，可提示mCSPC患者的rPFS和OS更长。本项研究对临床实践的启示为，我们对于接受ADT治疗的mCSPC患者，可关注治疗后8个月的PSA值；当PSA值异常升高时需进行早期干预并进行早期治疗，而以ADT治疗为基础的强化治疗方案可加强初发mCSPC患者的整体疾病控制。但我们仍需对这一部分人群进行更深入的临床与分子特征研究，通过更长的随访观察评估强化治疗方案对mCSPC患者的OS和长期安全性的影响。
LBA63-PRESTO：雄激素“湮灭”治疗用于高危生化复发前列腺癌患者的Ⅲ期、开放标签研究（AFT-19）[5]
背景
RP后出现生化复发的前列腺癌（BRPC）且PSA倍增时间（PSADT）短的患者远处转移进展风险较高。雄激素受体（AR）拮抗剂阿帕他胺（APA）和AAP可延长转移性前列腺癌患者的生存。本研究旨在评估强化ADT能否延长BRPC患者的生化无进展生存期（bPFS）。
方法
PRESTO为在BRPC且PSADT≤9个月、传统影像学评估无远处转移的患者中进行的随机、开放标签的Ⅲ期临床试验（NCT03009981）。患者按1:1:1随机分组，分别接受52周的ADT、ADT+APA或ADT+APA+AAP治疗，根据PSADT分层（<3个月vs. 3-9个月），并进行治疗后随访。主要终点为bPFS（生化进展定义为接受治疗后血清PSA>0.2 ng/mL）。次要终点包括安全性、患者报告生活质量（QoL）、至睾酮恢复（>50 ng/dL）时间（TTTR）、无转移生存期（MFS）和至去势抵抗时间（TTCR）。
结果
504例患者随机分至ADT组（N=167）、ADT+APA组（N=168）和ADT+ADA+AAP组（N=169）。预设的中期分析结果显示，与对照组ADT相比，两个试验组的中位bPFS均显著延长（ADT+APA组24.9个月 vs. ADT组20.3个月，HR=0.52[95% CI：0.35–0.77]；ADT+APA+AAP组26.0个月 vs. ADT组20.0个月，HR=0.48[95% CI：0.32–0.71]），详见图5。ADT、ADT+APA和ADT+APA+AAP三组的中位TTTR分别为3.9、3.8和4.7个月。最常见的≥ 2级不良事件为高血压（ADT组19.4%，ADT+APA组23.4%，ADT+APA+AAP组30.4%）。所有治疗组中有8例（1.8%）患者因不良事件停止治疗。QoL、MFS和TTCR分析的随访工作仍在进行。
图5. ADT vs. ADT+APA（上图）和ADT vs. ADT+APA+AAP（下图）的bPFS
结论
在ADT基础上联用APA更完全地阻断AR可延长bPFS，安全性可控，且在有限的治疗时间内不影响TTTR，联用AAP时发生高血压的比例更高。对高危BRPC患者应考虑强化ADT治疗。
沙建军教授述评：
2022 ESMO会议报道的PRESTO研究指出，RP后生化复发且PSA倍增时间较短的患者出现远处转移及前列腺癌相关死亡的风险更高。研究结果提示在ADT治疗基础上联用阿帕他胺能够更完全地阻断雄激素受体通路，从而进一步延长无生化复发时间，总体安全性可靠，且不影响至睾酮恢复（>50 ng/dL）时间。在复发性前列腺癌患者中，间歇性ADT治疗在OS疗效方面不逊于持续性ADT治疗，且关键次要终点如患者生活质量可得到进一步改善[6]。对于生化复发高危前列腺癌患者，基于本研究可考虑强化进行ADT治疗。
总结
在前列腺癌治疗手段和药物日新月异的今天，以ADT为基础的联合治疗方案不断涌现，前列腺癌患者的治疗结局得到了进一步改善。期待未来更多的新方案和新疗法能为前列腺癌患者带来更多获益。
参考文献：
[1] 2022 ESMO- LBA9 - Duration of androgen deprivation therapy (ADT) with post-operative radiotherapy (RT) for prostate cancer: First results of the RADICALS-HD trial (ISRCTN40814031).
[2] Mottet, N., et al. EAU-EANM-ESTRO-ESUR-ISUP-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. Arnhem: European Association of Urology, 2022. https://d56bochluxqnz./documents/full-guideline/EAU-EANM-ESTRO-ESUR-ISUP_SIOG-Guidelines-on-Prostate-Cancer-2022_2022-04-25-063938_yfos.pdf.
[3] 黄健, 等. 中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南[M]，2019，科学出版社.
[4] 2022 ESMO-1361MO - 8-month PSA strongly predicts outcomes of men with metastatic castration-sensitive prostate cancer in the PEACE-1 phase III trial.
[5] 2022 ESMO- LBA63 - PRESTO: A phase III, open-label study of androgen annihilation in patients (pts) with high-risk biochemically relapsed prostate cancer (AFT-19).
[6] Crook J M, O'Callaghan C J, Duncan G, et al. Intermittent androgen suppression for rising PSA level after radiotherapy[J]. New England Journal of Medicine, 2012, 367(10): 895-903.
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