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摘要 背景 腿部慢性水肿是发生蜂窝织炎的危险因素。目前推荐每天在腿部使用压力衣预防蜂窝织炎复发，但关于其效果的试验证据有限。 方法 在这项单中心、随机、非盲法试验中，我们以1∶1的比例将患腿部慢性水肿和复发性蜂窝织炎的参与者随机分组，两组分别接受腿部压迫疗法+蜂窝织炎预防策略相关教育（压迫组）或者仅接受教育（对照组）。本试验每6个月对患者进行一次随访，直至3年或直至本试验中发生45次蜂窝织炎发作。主要结局是蜂窝织炎复发。发生蜂窝织炎的对照组参与者跨组至压迫组。次要结局包括蜂窝织炎相关住院以及生活质量评估。 结果 共计183例患者接受了筛选，其中84例被纳入研究；41例参与者被分配至压迫组，43例被分配至对照组。本试验在发生23次蜂窝织炎发作后进行了计划的期中分析，当时压迫组6例参与者（15%）和对照组17例参与者（40%）已发生蜂窝织炎发作（风险比，0.23；95%置信区间[CI]，0.09～0.59；P=0.002；相对危险度[事后分析]，0.37；95% CI，0.16～0.84；P=0.02），本试验因压迫组效果良好而终止。压迫组3例参与者（7%）和对照组6例参与者（14%）因蜂窝织炎住院（风险比，0.38；95% CI，0.09～1.59）。两组的大多数生活质量结局无差异。本试验期间未发生不良事件。 结论 在患腿部慢性水肿和蜂窝织炎的患者中进行的这项小规模、单中心、非盲法试验表明，压迫疗法与保守疗法相比降低了蜂窝织炎的复发率（由澳大利亚Calvary Public Hospital Bruce资助；在澳大利亚新西兰临床试验注册系统[Australian and New Zealand Clinical Trials Registry]的注册号为ACTRN12617000412336）。 蜂窝织炎是一种常见的皮肤和皮下组织细菌感染，主要发生在腿部，并且会产生医疗费用和不良健康结局。蜂窝织炎复发的情况常见：多达47%的患者会在3年内复发。青霉素可有效预防蜂窝织炎复发，但本刊于2013年发表的一项试验表明，青霉素停药后，其防护作用会逐渐减小。有关蜂窝织炎预防措施的一篇Cochrane综述确定了六项评估抗生素预防性用药的研究，但未发现有关其他干预措施（例如水肿治疗）的随机试验。目前尚未充分研究抗生素以外的其他疗法对蜂窝织炎的预防效果。 慢性水肿指的是持续3个月或更长时间的肿胀；慢性水肿有各种不同原因，而且常常多种原因并存。水肿的主要原因可能是毛细血管滤过增加或淋巴引流障碍（由淋巴水肿、静脉高压、不活动、肥胖和心力衰竭等情况引起）。慢性水肿是腿部蜂窝织炎和复发性蜂窝织炎的危险因素。 压迫疗法常用于减轻和控制慢性水肿。该疗法要求患者每日穿压力衣（例如长袜）；在配好合适的压力衣之前，患者可以短期使用加压绷带来减轻肿胀，也可以不使用绷带。压力衣和绷带在踝部施加的压力最大，越靠近肢体近端，压力越小。通过对腿部施加这种逐渐变化的压力，压迫疗法可减少组织间液的形成和累积，让液体向肢体近端流动，远离下肢。指南已建议腿部慢性水肿患者应用压迫疗法来预防复发性蜂窝织炎，而且压迫疗法也被临床医师广泛应用；然而，为其提供支持的试验数据有限。我们开展了一项随机、对照、单中心试验，目的是确定腿部慢性水肿的成人患者应用压迫疗法可否预防腿部蜂窝织炎复发。 方法 试验设计和监管 我们以1∶1的比例将参与者随机分组，两组分别接受压迫疗法+蜂窝织炎预防策略相关教育（压迫组）或仅接受教育（对照组），并根据抗生素预防性用药情况（是或否）将其随机化分层，本试验计划的最长随访时间为3年。对照组参与者发生蜂窝织炎发作后跨组至压迫组。评估者和参与者均知晓分组结果。 本试验在Calvary Public Hospital Bruce（澳大利亚堪培拉）进行。试验方案（与本文全文可在NEJM.org获取）获得了机构三个人体研究伦理委员会的批准。参与者在进入本试验前提供了书面知情同意。作者设计和实施试验，并且收集和分析数据。第一作者撰写了论文初稿，所有作者均参与了后续文稿撰写。作者保证数据的准确性和完整性，以及试验对试验方案的依从性。Haddenham Healthcare制造并提供了压力衣，但未参与试验设计、实施、分析或报告，并且不能查看试验数据。 参与者 参与者是在两家初级公立医院之一招募，或者是由服务当地的全科医师转诊。本试验的纳入标准如下：在转诊参与本试验前2年内，患者同一条腿发生过≥2次蜂窝织炎发作，单腿或双腿有持续超过3个月的水肿，并且患复发性蜂窝织炎。完整纳入和排除标准见试验方案。本试验通过淋巴水肿专科理疗医师询问和体检的方式确认患者有水肿。本试验的排除标准如下：患者未年满18岁，目前每周有5天或5天以上穿有效的压力衣，正在接受临终照护，临床情况不稳定，有慢性伤口或需要专科医师治疗的伤口，或者有压迫疗法的禁忌证。 制造商根据压力衣在踝部施加的压力将其分成四级，用数字编号。如果患者已经在穿2级或更高级别的压力衣（施加23～32 mmHg的压力），则认为压力衣有效，并将其排除出本试验。如果淋巴水肿治疗医师认为1级压力衣（施加18～21 mmHg的压力）对患者有效，则将穿1级压力衣的患者排除。 干预和评估 所有评估和干预均在医院门诊由知晓分组结果的淋巴水肿专科理疗医师完成。本试验在随机分组之前记录了基线指标，包括人口统计学特征、腿部体积和生活质量。蜂窝织炎由不参与本试验其他工作的全科医师或医院医师诊断；诊断结果经过本试验评估者确认。试验评估者根据病历确认复发和住院日期。本试验鼓励参与者在蜂窝织炎发作时向我们报告。此外，我们在6个月随访时向参与者询问是否有未报告的蜂窝织炎复发。如果参与者在计划的随访时间之间报告蜂窝织炎复发，则由淋巴水肿治疗医师额外安排一次访视，在访视中记录结局指标（蜂窝织炎诊断和相关住院的日期）；对照组参与者在此时跨组至压迫组。只有蜂窝织炎发作发生于基线时已诊断出慢性水肿的一侧腿时，本试验才进行记录；对于双腿水肿的病例，我们将发生于任一侧腿的蜂窝织炎复发均记录为单一事件。我们在6个月随访时评估了生活质量指标、腿部体积、压迫组在穿压力衣方面的依从性和不良事件。如果参与者不能参加计划的随访，则通过电话评估的方式确定蜂窝织炎复发和相关住院情况；并通过邮件调查的方式获取生活质量评估结果。 在初次访视和随访时，我们向两个试验组的参与者提供了蜂窝织炎预防策略相关教育，包括说明皮肤护理、趾间真菌感染预防、健康体重和经常运动的益处。本试验要求压迫组参与者全天穿压力衣，并向其提供了有关压力衣使用方法、安全性、清洁以及穿脱方法的信息。我们在试验开始时向压迫组参与者提供了两套免费的压力衣，并且在跨组至压迫组时向对照组参与者提供了两套免费的压力衣。 适合的情况下，在配好合适的压力衣之前，我们向患者短期（一般3～5天）提供了由治疗医师缠敷的加压绷带，用于减轻水肿（补充附录图S1，补充附录可在NEJM.org获取）。我们提供的压力衣大多是将脚包裹在内（脚趾包裹或不包裹在内）、长度及膝的弹力袜（图S2）；少数情况下提供的是腿部和足部加压包扎（图S3）。压迫疗法所需的访视数量不是预先设定的，要根据参与者的个体需要而定。 提供的压力衣类型和加压级别是根据以下各项确定：水肿严重程度、腿部形状、皮肤情况以及参与者或其看护人穿脱压力衣的容易程度。如果是双腿慢性水肿，则为双腿提供压迫疗法。我们建议参与者穿压力衣6～12个月后进行更换，对压力衣品牌不做限制。 发生蜂窝织炎的对照组参与者跨组至压迫组并接受压迫疗法。跨组日期定义为开始穿压力衣的日期。如果参与者死亡，撤回知情同意，或者出现压迫疗法是建议疗法且有证据支持的伤口或淋巴漏，则终止其试验。对于退出试验的参与者，我们不再收集进一步的结局指标。 结局 主要结局是蜂窝织炎复发。次要结局包括蜂窝织炎相关住院、腿部体积变化以及生活质量指标。我们利用perometer测量仪（一种光电成像装置）测定腿部体积。从距离足底5.3 cm处向上扫描腿部，直至40.0 cm（图S4）。在整个试验期间，每2周对perometer测量仪进行1次校准，以确保可靠性。 我们利用肢体淋巴水肿生活质量量表（quality-of-life measure for limb lymphedema，LYMQOL）和EuroQol 5维3水平量表（EQ-5D-3L）评估生活质量。LYMQOL包括分别评估的两个部分：生活质量评分（评分范围为0～10分，评分较高表示生活质量较好），以及包括四个维度（症状、外观、功能和情绪）的总分，每个维度的评分分为四个水平（完全不、有一点、相当多或很多；总分范围为4～16分，评分较低表示生活质量较好）。EQ-5D-3L也包括分别评估的两个部分：评估总体健康状态的视觉模拟评分（评分范围为0[可以想象的最差健康状态]～100分[可以想象的最好健康状态]），以及分三个水平（没问题，有一些问题，或者有极端问题；描述性系统的总分范围为5～15分，评分较低表示生活质量较好）评估生活质量五个维度（活动能力、自理能力、日常活动、疼痛和不适以及焦虑和抑郁）的描述性系统。压迫组对干预的依从性根据每周穿压力衣的天数来确定。参与者在治疗医师的6个月评估期间报告不良作用。 统计学分析 假设3年时对照组有47%的参与者出现蜂窝织炎复发（根据之前的论文），并且压迫组的蜂窝织炎发生率比对照组低50% ，我们计算得出，需要45起蜂窝织炎事件才能使本试验以80%的统计学功效，在2.5%的单侧Ⅰ类错误率检测出0.42的蜂窝织炎复发风险比。根据这些假设，我们计划纳入162例参与者（见补充附录）。我们采用区组大小10，根据抗生素预防性用药情况对随机化进行分层。为了避免将参与者分配至特定组的偏倚，我们采用密封、不透明、序贯编号且外观相同的信封确保试验分组结果的掩蔽。 统计学分析计划预先设定，发生23次蜂窝织炎发作后，有独立的数据监察委员会审核期中分析结果，并就是否应提前终止试验提出建议。本试验利用时序检验，根据0.003的单侧显著性水平确定了至事件发生时间分析的事后终止规则。如果试验持续至发生45次蜂窝织炎发作，则最终分析将利用时序检验，在0.0238的单侧显著性水平进行，从而使总体Ⅰ类错误率保持在5%。 在对主要结局和次要结局蜂窝织炎相关住院进行的意向治疗分析中，我们仅使用在第一次期中分析时或之前收集的数据。因此，跨组至压迫组的参与者结局数据未被纳入主要分析。对于次要结局腿部体积和生活质量，对照组各参与者的数据收集至跨组，而压迫组参与者的数据收集至对照组最后一例参与者跨组至压迫组。 我们将Kaplan-Meier曲线用于主要结局分析，次要结局蜂窝织炎相关住院分析。利用时序检验方法对组间差异进行检验。利用Cox比例风险模型估算风险比，并且评估蜂窝织炎的其他危险因素产生的影响。利用缩放Schoenfeld残差和转换后的生存期之间的相关性评估比例风险假设（R软件[R Project for Statistical Computing] survival package中的cox.zph）。由于未满足比例风险假设，因此我们对相对危险度进行了事后分析。我们将失访参与者的数据在最后一次联系删失。 我们利用混合效应线性模型（分组和时间为固定效应，参与者标识号为随机效应）评估了随着时间推移，腿部体积变化情况和生活质量的组间差异。每种生活质量量表的两个组成部分均分别进行分析。我们假设缺失数据是随机缺失的。我们未计划在次要结局分析中进行多重比较校正，也未对CI宽度进行多重性校正；因此不能从这些数据得出临床结论。统计学分析计划可与试验方案一起获取。所有分析均使用R软件3.6.0版完成。 结果 参与者 从2017年6月至2019年2月，共计183例患者接受了筛选，其中84例被纳入试验（图1）。2018年9月，在67例参与者发生了共9起蜂窝织炎事件后，知晓分组结果的淋巴水肿治疗学家发现复发率可能有较大的组间差异。这一可能的组间差异引起了监督本试验的人体研究伦理委员会的注意。因此，2018年9月，委员会建议引入终止规则，以确保试验人群不会暴露于风险，之后制订了包含正式终止规则的期中分析计划，并将其作为研究方案的修正案。2019年3月26日，数据监察委员会建议，根据事后终止规则，应该因效果良好而终止本试验，参与者招募工作也应停止；委员会还建议开始将对照组参与者跨组，以便向其提供压迫疗法。
试验终止时已有41例参与者被分配至压迫组，43例被分配至对照组。在本试验期间，每组各2例参与者失访。在压迫组中，由于死亡（1[2%]）、出现伤口（1[2%]）及搬到其他州（1[2%]），3例参与者（7%）的数据被删失。在对照组中，由于死亡（2[5%]）和出现伤口（1[2%]），3例参与者（7%）被退出（图1）。 两组的基线人口统计学特征相似（表1）。进入试验时，每组各有2例参与者正在接受抗生素预防性用药，并在整个试验期间继续使用。在本试验期间，没有其他参与者蜂窝织炎发作之前接受抗生素预防性用药。在提供压力衣之前，压迫组24例参与者接受了由治疗医师缠敷的加压绷带治疗，用于减轻腿部水肿。本试验为压迫组所有参与者提供了弹力袜，为3例参与者提供了弹力袜和加压包扎。 表1. 参与者的基线特征* * 加减值为均值±SD。本试验假设所有参与者均有与既往蜂窝织炎发作相关的一定程度水肿。 † 体质指数为体重（kg）除以身高（m）的平方。 ‡ 我们评估了双腿的蜂窝织炎既往发作情况。 在期中分析时，患者的随访时间为0～511天，中位数为186天。对于期中分析时尚未发生蜂窝织炎事件，也未接受随访的参与者，我们将其记录为接受了0天随访。压迫组和对照组的中位随访时间分别为209天和77天。由于参与者发生蜂窝织炎后的数据被删失，因此对照组的中位随访时间较短。由于对照组参与者的腿部体积和生活质量结局数据收集至参与者跨组至压迫组，压迫组参与者的上述数据收集持续至对照组的最后一例参与者跨组，因此两组中这些结局的中位随访时间均为336天。 进行期中分析之前，压迫组88%的参与者在接受随访时报告每周穿压力衣≥4天，73%报告每周穿压力衣≥5天。穿弹力袜或采用加压包扎的参与者未报告不良结局。 结局 试验终止时，压迫组41例参与者中的6例（15%）和对照组43例参与者中的17例（40%）出现了蜂窝织炎复发（主要结局）（风险比，0.23；95% CI，0.09～0.59；P=0.002）（表2和图2）。由于未满足比例风险假设，因此我们事后计算了相对危险度。相对危险度为0.37（95% CI，0.16～0.84；P=0.02），压迫组的结果较好。表S1显示了对于与复发性蜂窝织炎相关的典型因素（体质指数[BMI，体重{kg}除以身高{m}的平方]≥40、足癣或趾间擦烂、在纳入试验前2年内任何一侧腿部有过≥3次蜂窝织炎发作，或者在试验期间出现伤口），我们对其影响所做的探索性分析的结果。 表2. 主要和次要结局 * 对蜂窝织炎复发和蜂窝织炎复发住院所做的分析仅纳入期中分析之前收集的数据。 † 表中列出的是对照组和压迫组的参与者人数差异和百分点差异。 ‡ P=0.002。 § P=0.02。由于未满足比例风险假设，因此我们对相对危险度进行了事后分析。 ¶ 未对次要结局的CI进行多重比较校正，因此不能从这些数据得出临床推论。 ‖ 对于这一结局，对照组参与者的数据收集至参与者跨组至压迫组；压迫组参与者的数据收集自对照组最后一例参与者跨组。利用包含基线数据和所有可用随访数据的混合效应线性模型估算了平均变化（斜率）。 ** 腿部体积变化情况的计算方法是与初始评估时同一侧腿的最初体积测量值相比发生的变化。对侧腿不用于比较同侧水肿情况。 †† 数值为百分点的差异。 ‡‡ LYMQOL包括分别评估的两个部分：生活质量评分（评分范围为0～10分，评分较高表示生活质量较好），以及包括四个维度（症状、外观、功能和情绪）的总分，每个维度的评分分为四个水平（完全不、有一点、相当多或很多；总分范围为4～16分，评分较低表示生活质量较好）。 §§ EQ-5D-3L也包括分别评估的两个部分：评估总体健康状态的视觉模拟评分（评分范围为0[可以想象的最差健康状态]～100分[可以想象的最好健康状态]），以及分三个水平（没问题，有一些问题，或者有极端问题；描述性系统的总分范围为5～15分，评分较低表示生活质量较好）评估生活质量五个维度（活动能力、自理能力、日常活动、疼痛和不适以及焦虑和抑郁）的描述性系统。
图中显示的是在压迫组和对照组中，无蜂窝织炎复发的患者百分比的Kaplan-Meier估计值。阴影区域代表95% CI。中位随访时间为186天。 期中分析时，压迫组3例参与者（7%）和对照组6例参与者（14%）曾因蜂窝织炎住院（次要结局）（风险比，0.38；95% CI，0.09～1.59）（表2）。6个月后，压迫组1例参与者（2%）和对照组5例参与者（12%）曾因蜂窝织炎住院（图S5）。12个月后，压迫组参与者的腿部平均体积比基线时减小181 mL；而对照组参与者的腿部平均体积增加60 mL（变化情况的组间差异，-241 mL；95% CI，-365～-117）（表2和图S6）。 12个月时，压迫组和对照组的平均LYMQOL总分分别降低（表明生活质量改善）了0.5分和0.2分（变化情况的组间差异，-0.3分；95% CI，-0.6～-0.1）（表2）。在LYMQOL生活质量评分（变化情况的组间差异，0.8分；95% CI，-0.1～1.7）、EQ-5D-3L视觉模拟评分（变化情况的组间差异，8分；95% CI，-5～16）或EQ-5D-3L描述性系统评分（变化情况的组间差异，0.8分；95% CI，-0.4～2.1）方面，无显著的组间差异（表2）。 讨论 因效果良好而提前终止的这项单中心、非盲法、随机试验表明，在腿部慢性水肿的成人患者中，压迫疗法与保守疗法相比降低了复发性蜂窝织炎的发生率。这一结果支持专家意见，但试验数据有限。蜂窝织炎住院和腿部体积变化情况（相对于基线）的分析结果与主要结局的分析结果方向相同，但事先未计划对次要结局进行多重比较校正，因此无法从这些数据得出临床结论。两组的大多数生活质量指标无显著差异。由于本试验在期中分析之后终止，因此我们无法按照原计划报告压迫疗法在3年时对腿部体积产生的影响。 一篇Cochrane综述表明，对于腿部蜂窝织炎，抗生素是随机试验支持的唯一预防性治疗。然而，与其他蜂窝织炎患者相比，之前有水肿、既往蜂窝织炎多次发作（≥3次）或BMI高（≥33）的患者从抗生素预防用药中获益的可能性较小。本试验的所有参与者都有预示抗生素预防失败的一项或多项危险因素：所有参与者之前都有水肿，79%参与者的BMI≥33，26%的参与者在试验前2年内有过≥3次蜂窝织炎发作。本试验表明，在有抗生素预防失败风险的参与者中，压迫疗法减少了蜂窝织炎复发。 通过抗生素预防性用药来预防蜂窝织炎可能引起副作用，而且导致蜂窝织炎的细菌通常难以鉴别，因此我们无法针对性地进行抗生素预防。相比之下，长期使用压迫疗法得到了推荐，而且也在控制腿部慢性水肿患者的水肿方面显示出益处；此外，压迫疗法的效果与导致蜂窝织炎的细菌种类无关。长期使用压迫疗法在治疗慢性静脉功能不全、静脉性溃疡和皮肤病（例如表皮角化病）方面有其他潜在优势，而这些情况在慢性水肿患者中常见。此外，压迫疗法是脂化硬皮症的主要疗法，而脂化硬皮症是一种常被误诊为蜂窝织炎且抗生素无效的疾病。 压迫疗法预防复发性蜂窝织炎的机制尚不清楚。目前认为慢性水肿和蜂窝织炎之间的关系涉及多方面因素：慢性水肿为细菌生长提供了基质，淋巴功能变化和淋巴引流减少可损害患者对病原体的免疫应答，慢性水肿会损害皮肤完整性，使得细菌容易通过皮肤进入体内。压迫疗法有可能通过减轻水肿、改善免疫应答和皮肤完整性以及为皮肤提供物理保护的方式降低蜂窝织炎的风险。未来的研究可探讨这些机制在腿部慢性水肿相关蜂窝织炎中的作用。 本试验中，偏倚的一个潜在来源是评估者和参与者均知晓分组结果。虽然担任评估者的淋巴水肿治疗医师并不对蜂窝织炎的诊断施加影响，但诊断蜂窝织炎的外部医师可能受到知晓分组结果的参与者的影响。试验评估者还要求对试验结果进行早期审核，因为他们根据个例情况报告压迫组的结局较好，而这也可能引入偏倚。在腿部体积测定方面，我们利用校准过的perometer测量仪来降低偏倚风险，因为评估者知晓分组结果。压力衣难以穿脱常常是妨碍患者坚持接受压迫疗法的原因；但本试验中有88%的参与者每周穿压力衣≥4天。达到如此高依从性的原因可能是经验丰富的临床医师为其提供支持，因此在缺乏淋巴水肿专科理疗医师的其他机构，本试验结果的普遍适用性可能有限。 本试验的其他局限性包括随访时间短，以及医师对蜂窝织炎可能有误诊。虽然蜂窝织炎误诊的情况常见，但本试验的目的是反映常规临床实践情况，因此我们接受医师做出的蜂窝织炎诊断。由于本试验的规模小，并且根据事后终止规则提前终止，因此试验组间效应量差异的点估计值不精确。至蜂窝织炎复发的时间是由参与者报告；由于参与者的回忆可能不准确，因此，至复发的精确时间可能有几天或更长时间的误差。 这项小规模、单中心、非盲法试验表明，在蜂窝织炎有过≥2次发作的慢性水肿患者中，压迫疗法可预防蜂窝织炎复发。我们需要通过更大规模、更长时间的试验来确定压迫疗法对蜂窝织炎复发的效果，特别是在缺乏淋巴水肿专科医师的机构。 作者信息 Elizabeth Webb, M.P.H., Teresa Neeman, Ph.D., Francis J. Bowden, M.D., Jamie Gaida, Ph.D., Virginia Mumford, Ph.D., and Bernie Bissett, Ph.D. From the Physiotherapy Department, Calvary Public Hospital Bruce, Bruce, ACT (E.W.), the Biological Data Science Institute, the Australian National University Joint Colleges of Science, Health, and Medicine (T.N.), and the Medical School (F.J.B.), Australian National University, the University of Canberra Research Institute for Sport and Exercise (J.G.), and the Discipline of Physiotherapy, Faculty of Health, University of Canberra (E.W., B.B.), Canberra, ACT, and the Australian Institute of Health Innovation, Macquarie University, Sydney (V.M.) — all in Australia. Address reprint requests to Ms. Webb at the Physiotherapy Department, Calvary Public Hospital Bruce, 5 Mary Potter Cct., Bruce, ACT 2617, Australia, or at elizabeth.webb@calvary-act.com.au. 参考文献 1.Levell NJ, Wingfield CG, Garioch JJ. 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