慢性心力衰竭“新四联”药物治疗的使用原则

目前，慢性心力衰竭（心衰）的基础药物治疗已从“金三角”转变为“新四联”，多国相关指南已明确指出，以肾素-血管紧张素-醛固酮抑制剂[血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）]、钠—葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、β受体阻滞剂（BB）和盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）为基础的“新四联”治疗能够显著改善慢性心衰患者预后。

一、“金三角”到“新四联”的转变

20世纪初，以改善慢性心衰远期预后为主要目标的“金三角”药物治疗方案初步形成，即ACEI/ARB+BB+MRA的治疗方案。即使“金三角”治疗方案在一定程度上降低了心衰病死率和发病率，但仍存在患者预后较差、反复入院等问题。

近年来，随着各种新型药物不断涌现，为心衰治疗提供了新的可能。特别是SGLT2i的出现，引领心衰治疗跨入新时代。《2021ESC急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》将标准的“金三角”方案改为“新四联”标准治疗方案，这意味着慢性心衰治疗正式跨入了“新四联”时代。

与传统的“金三角”药物治疗相比，尽早联合使用“新四联”药物治疗获益更大。美国的一项研究证实，与传统“金三角”治疗方案相比，“新四联”治疗方案可显著降低62%的心血管死亡或心衰再入院的主要复合终点事件风险，降低50%的心血管死亡风险，降低68%的心衰入院风险以及47%的全因死亡风险。

2022年4月，美国心脏病学会、美国心脏协会、美国心力衰竭学会联合发布了《心衰管理指南（2022版）》，再次将重申了新四联药物的价值和地位，即对于射血分数降低型心衰，推荐在“金三角”基础上，新增SGLT2i变为“新四联”。因此，恩格列净和达格列净成为慢性心衰一线用药。

二、“新四联”药物改善心衰预后的适应证与禁忌证（表1）

三、“新四联”药物治疗原则

1.尽早启动

对所有射血分数降低的心力衰竭患者，在无禁忌证的情况下，应尽早启动“新四联”。

2.安全启动

收缩压≥100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）为安全启动“新四联”的条件。

3.小剂量药物联合优先，逐渐递增剂量

（1）应优先联合药物治疗。

（2）为减少联合启动可能存在的低血压风险，强调小剂量药物联合启动。

（3）强调在患者耐受的范围内及时递增药物剂量，尤其是ARNI或ACEI/ARB和BB，一般建议在4周内递增至目标剂量或最大耐受剂量。

4.分步启动

如采用最小剂量，部分患者仍不能耐受“新四联”药物同时启动，则可以先启动1~2类药物；若患者能够耐受，则在2~4周内逐渐达成“新四联”，并逐步递增剂量至目标剂量或最大耐受剂量。

5.个体化原则

根据患者个体情况和药物特点进行临床决策，例如：

（1）合并2型糖尿病

建议优先启动SGLT2i。

（2）合并心肌梗死

建议优先启动ARNI或ACEI/ARB和BB。

（3）合并蛋白尿或慢性肾病

因长期服用ARNI或ACEI/ARB、SGLT2i和MRA类药物具有降低蛋白尿和改善肾功能的作用，故建议优先考虑这几类药物，但要特别注意肾功能波动和高钾血症的问题。

四、“新四联”使用剂量

为尽早达成“新四联”建议小剂量药物联合启动，再逐渐递增剂量。因此，使用改善心衰预后的药物时起始剂量和目标剂量均不同（表2），尤其是ARNI或ACEI/ARB和BB。

对于一些特殊情况，如肝肾功能不全或血压较低等，起始剂量要低于一般的心衰患者，加量过程也应谨慎，密切监测相关指标，注意病情变化，及时做相应的调整（表3）。

五、“新四联”使用注意事项

1.使用改善心衰预后药物的主要注意事项（表4）

2.合并肾功能不全时的“新四联”药物调整原则

“新四联”药物中ARNI或ACEI/ARB、SGLT2i、MRA类药物，在启动和加量过程中可能出现一过性尿素氮和肌酐升高，并不影响其带来肾脏长期获益。

若肌酐水平升高≤50%，估算肾小球滤过率（eGFR）＞30 ml/（min·1.73 m2），则无必要停用或减量。但应停止同时合用的肾毒性药物，体液潴留不明显时应降低合用利尿剂的剂量。

“新四联”药物维持量服用过程中，需要注意以下几点。

（1）若新出现eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2）， 建议首先暂停MRA，且ARNI或ACEI/ARB剂量减半。同时，应分析肾功能下降的可能原因并给予处理。

（2）肌酐水平升高≥100%或eGFR＜20 ml/（min·1.73 m2），则停用ARNI或ACEI/ARB和SGLT2i。

（3）一旦eGFR≥30 ml/（min·1.73 m2），则建议重新启动ARNI或ACEI/ARB和SGLT2i，并谨慎递增剂量达到目标剂量或最大耐受量后，eGFR仍持续稳定≥30 ml/（min·1.73 m2）则重新启动MRA。

3.合并高钾血症时的“新四联”药物调整原则

（1）急性高钾血症

急性高钾血症是指血清钾在短时间内大幅升高，超过5.0 mmol/L。通常需要给予急诊处理以避免发生恶性心律失常等严重并发症，包括对合并高钾心电图表现者静脉使用钙剂、暂停引起高钾血症的药物、给予胰岛素+葡萄糖、口服钾离子结合剂、排钾利尿剂、纠酸、必要时透析等。

（2）慢性高钾血症

慢性高钾血症是指在1年内高钾血症（血钾＞5.0 mmol/L）反复发作，对应处理可见如下。

①血钾为5.1~5.5 mmol/L，不宜启动和加量MRA和ARNI或ACEI/ARB，但正在使用者不必减量。同时，在未解决导致高血钾的原因时，需继续维持降钾治疗。

②血钾为5.6~6.5 mmol/L，应减量MRA和ARNI或ACEI/ARB。同上，在未解决导致高血钾的原因时，需继续维持降钾治疗。

③血钾＞6.5 mmol/L，停用MRA和ARNI或ACEI/ARB，并立即开始降钾治疗。

如果降钾治疗后血钾≤5.0 mmol/L，则重新启动或加量MRA、ARNI、ACEI/ARB。同时需要密切监测血钾水平，并积极寻找和纠正可能引起血钾升高的诱因。

总而言之，近年来我国心衰的住院病死率虽已显著下降，但患病率仍在持续上升，对民众尤其是中老年人群健康仍可造成重大危害。

在规范化治疗心衰的同时需要重视心衰患者的预后，期望通过广大临床医师更加规范地应用改善心衰预后药物，降低我国心衰患者的住院率和病死率，减轻心衰所造成的社会经济负担。

参考文献

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摘编：澹台依然

备注：因编辑器受限，文中m2应是上角标2。