系统性红斑狼疮/狼疮肾炎诊疗相关研究进展

系统性红斑狼疮（SLE）是一种可累及多器官、多系统的慢性自身免疫性疾病，肾脏受累是其最严重且常见的表现。尽管SLE/狼疮肾炎（LN）治疗方案不断更新，但在诊断与治疗方面仍存许多未被满足的需求，如用于疾病诊断和评估的非侵入性生物标志物、新的诱导和维持治疗方案等。小编为大家整理近期SLE/LN相关研究进展，以期对临床有所帮助。

诊断与评估——SLE/LN潜在生物标志物

尿液：血清排泄分数比——LN的潜在生物标志物

Front Immunol

IF：8.786

在SLE患者中，狼疮肾炎（LN）是发病率和死亡率的主要原因，严重影响患者的生活质量。肾脏活检是LN诊断和分类的金标准，但具有侵入性，且实验室检查在检测SLE活动性肾脏疾病方面缺乏敏感性和特异性。因此，需要迫切寻找检测和预测LN发作的优良生物标志物。目前LN的生物标志物多来源于尿液和血清，而这项探索性研究则评估了尿液：血清排泄分数（FE）比在识别SLE活动性肾病方面是否优于相应的尿液生物标志物。

采用ELISA法检测36例成年SLE患者和12例健康对照者血清和尿液中活化白细胞黏附分子（ALCAM）、钙蛋白酶抑制蛋白、血凝蛋白、过氧化物还原酶6（PRDX6）、血小板因子4（PF4）、裂解素、TFPI和VCAM-1 8种蛋白标志物的水平。将尿液和血清生物标志物水平与肌酐归一化后，计算所分析生物标志物的排泄分数。在50名SLE患者的验证队列中进一步验证。

在识别肾脏疾病活动方面，8种蛋白质的FE比率均优于常规疾病活动标志物，如抗dsDNA、C3和C4。除VCAM-1外，其余标志物在区分活动性LN方面均优于相应的尿液生物标志物水平，且与肾脏SLEDAI呈正相关。ALCAM、PF4和裂解素的FE比率在区分活动性LN和非活动性SLE方面表现出最高的准确度（AUC>0.9）。钙蛋白酶抑制蛋白、PRDX6、PF4和裂解素的FE比率表现出较高的的敏感性，而ALCAM、PF4和裂解素的FE对活动性LN表现出最高的特异性值。此外，这些新型生物标志物中的一些与较高的肾脏病理活动指数相关。在验证队列ALCAM FE中，PF4FE和裂解素FE再次表现出较高的准确度指标，超过了相应的尿液和血清生物标志物水平，ALCAMFE在区分活动性LN和非活动性SLE方面表现出95%的准确度。

综上所述，尿液：血清排泄分数比在识别SLE中活动性肾脏受累方面优于相应的尿液和血清蛋白质测量值，应在更大的独立队列中系统地评估这些新型生物标志物在LN中的诊断效用。

来源：Soliman SA, Stanley S, Vanarsa K, et al. Exploring urine:serum fractional excretion ratios as potential biomarkers for lupus nephritis. Front Immunol. 2022 Aug 24;13:910993.

尿CD163是儿童起病LN患者活动性肾脏疾病的标记物

Rheumatology（Oxford）

IF：7.046

这项研究的目的是评估尿CD163在检测儿童起病SLE（cSLE）患者疾病活动性方面的效用。连续选取60例符合≥4 美国风湿病学会（ACR）标准的cSLE患者和20例健康对照者，采用酶联免疫吸附法检测尿CD163，采用SLEDAI-2000评估SLE疾病活动度。LN经肾活检确诊。

结果显示，活动性LN患者尿CD163明显高于非活动性SLE患者和健康对照，ROC AUC值在0.93-0.96之间。CD163水平与SLE疾病活动度评分（SLEDAI）、肾脏SLEDAI、尿蛋白排泄和C3补体水平显著相关，也与高肾脏病理活性指数和慢性指数相关，并与间质炎症和间质纤维化密切相关。

因此，尿液CD163是一种很有前途的标记物，可用于识别患有活动性肾脏疾病的cSLE患者。因此，有必要进行纵向研究以验证尿CD163在监测cSLE肾脏疾病活动中的临床效用。

来源：Inthavong H, Vanarsa K, Castillo J, et al. Urinary CD163 is a marker of active kidney disease in childhood-onset lupus nephritis. Rheumatology (Oxford). 2022 Aug 12:keac465.

SLE疾病活动度诊断和评估的潜在生物标志物

International Immunopharmacology

IF：5.714

SLE是一种涉及多个系统功能的慢性自身免疫性疾病，这项研究旨在筛选出更有效的新指标以辅助临床诊断和判断疾病活动性。研究者首先筛选了SLE患者（n=3）和健康对照组（n=3）的45种细胞因子血清水平，发现有15种细胞因子在SLE患者中升高，选择5种升高的细胞因子（IL-6、IL-10、IL-1RA、IP-10和LIF），扩大样本量进行进一步验证，结果发现这5种细胞因子在SLE患者中的表达均升高。

随后，研究者评估了细胞因子与实验室参数的关系，并使用受试者工作特征（ROC）曲线来评估这些细胞因子的临床价值。结果显示，血清IL-10、IL-1RA、LIF水平与SLEDAI-2K评分呈正相关；IL-10水平与血清IgG、红细胞沉降率（ESR）呈显著正相关；IL-1RA与C3、C4呈显著负相关；LIF与血清IgG、C反应蛋白（CRP）、ESR呈显著正相关。此外，IL-1RA和LIF与24h尿蛋白水平呈强正相关。ROC分析显示IL-1RA具有良好的诊断价值，IL-10和LIF水平可用于区分活动性和非活动性SLE。

来源：Zhang X, Liu C, Yang J, et al. Potential biomarkers for diagnosis and assessment of disease activity in systemic lupus erythematosus. Int Immunopharmacol. 2022 Oct;111:109155.

临床研究——SLE/LN最新治疗方案

静脉注射IVIg治疗LN有效且不良反应少

Autoimmun Rev

IF：17.390

在SLE中，静脉注射免疫球蛋白（IVIg）是一种可调节促炎T、B淋巴细胞表达的药物，可减少干扰素（INF）和CI沉积的产生，但其对LN患者的治疗作用尚不明确。这篇系统性综述评估了IVIg治疗LN的疗效和安全性。研究者在PubMed、EMBASE、BVS和OVID数据库中检索了进行了遵循PRISMA方法的循证医学文献，提取变量包括用药指征、剂量、部分或完全缓解、不良反应、开始肾脏替代治疗、蛋白尿减少和死亡率。

共获得2328篇文章（28篇被考虑纳入）。评估研究时发现，IVIg治疗LN的有效性为60%~70%（除了V级LN患者），即使是对一线治疗无效的患者也有反应（完全+部分缓解）。肾病蛋白尿正常化（<0.5 g）发生在24%的病例中，罕见的不良事件以及死亡率加透析复合为11.5%和24.1%。

总之，这项研究显示静脉注射IVIg对常规治疗或合并感染难以治疗的LN患者有效，且不良反应少，但V级LN患者使用需谨慎。未来仍需高质量、长期随访的随机对照试验（RCT）进一步验证。

来源：Cajamarca-Barón J, Buitrago-Bohórquez J, Mendoza Orozco JE, et al. Efficacy and safety of intravenous immunoglobulin in patients with lupus nephritis: A systematic review of the literature. Autoimmun Rev. 2022 Aug 24;21(11):103182.

贝利尤单抗对东亚LN患者亦有效且安全

Am J Kidney Dis

IF：11.072

在BLISS-LN研究中，贝利尤单抗（Belimumab）改善了活动性LN患者的肾脏预后，使其在美国和欧盟获得批准。但其对东亚LN患者的治疗数据有限，这项为期104周的Ⅲ期、安慰剂对照、随机试验旨在评估贝利尤单抗在东亚BLISS-LN亚组中的有效性和安全性。

活检证实为活动性LN的成人患者随机（1:1）接受静脉注射10 mg/kg的贝利尤单抗或安慰剂，同时予以标准治疗（口服糖皮质激素和环磷酰胺诱导，然后硫唑嘌呤维持，或霉酚酸酯诱导和维持治疗）。主要终点为104周的肾脏疗效应答（PERR；尿蛋白/肌酐≤0.7，eGFR下降不超过20%或≥60ml/min/1.73m²并且无治疗失败），主要次要终点包括：104周时的完全肾反应（CRR；uPCR<0.5，eGFR低于下降不超过10%或≥90 ml/min/1.73 m²并且无治疗失败）、第52周的PERR、出现肾脏相关事件或死亡的时间以及安全性。

研究共纳入142例来自中国大陆、香港、韩国和台湾的患者（贝利尤单抗：n=74；安慰剂：n=68）。与安慰剂组相比，贝利尤单抗治疗组在52周达到PERR（62.2% vs 36.8%，OR：2.74，95% CI：1.33，5.64）的患者更多；在104周，贝利尤单抗治疗组亦有更多的患者达到PERR（52.7% vs 36.8%；OR：1.76，95% CI：0.88，3.51）和CRR（35.1% vs 25.0%；OR：1.73，95% CI：0.80，3.74）。在任何时候，与安慰剂相比，贝利尤单抗均降低了肾脏相关事件或死亡风险（HR：0.37，95% CI：0.15，0.91）。各治疗组的安全性相似。

这项研究结果显示，贝利尤单抗在东亚LN患者中的有效性和安全性与BLISS-LN总体人群一致，支持东亚LN患者使用贝利尤单抗治疗的益处。

来源：Yu X, Chen N, Xue J, et al. Efficacy and Safety of Belimumab in Patients With Lupus Nephritis: Subgroup Analyses of a Phase 3 Randomized Trial in the East Asian Population. Am J Kidney Dis. 2022 Sep 1:S0272-6386(22)00860-5.

贝利尤单抗联合低剂量静脉注射CYC对中重度SLE患者安全有效

Frontiers in Immunology

IF：8.786

中至重度SLE患者的治疗方案包括中或高剂量环磷酰胺、高剂量类固醇、利妥昔单抗等，绝大多数患者治疗后获得缓解，但药物副作用大，需开发新型治疗药物。贝利尤单抗，一种抑制B细胞激活因子（BAFF）的人单克隆抗体，可能是治疗神经精神性狼疮（NPSLE）的一种有效且安全的选择。尽管已有临床和真实世界研究证实其有效性和安全性，但仍有部分SLE患者对其无应答。为了避免贝利尤单抗疗效不佳和环磷酰胺治疗SLE的显著不良事件，这项非盲平行组试验评估了贝利尤单抗联合间歇性低剂量静脉注射环磷酰胺治疗中至重度SLE的疗效、安全性以及可能的免疫机制。

研究共纳入82例中重度SLE患者，其中40例接受贝利尤单抗治疗，42例接受常规治疗，作为24周的历史对照。比较治疗前后的人口学特征、临床表现和实验室指标（包括外周血淋巴细胞亚群或亚群）。

结果显示，与基线相比，贝利尤单抗组患者治疗6个月后，疾病活动度评分（SLEDAI，13.78~3.82，P<0.05）和岛狼疮评定组指数（BILAG评分，16.40~5.48，P<0.05）降低；补体C3（0.19~1.14，P<0.05）、C4（0.04~0.22，P<0.05）升高；B细胞和T细胞的绝对数量先减少后显著增加，最后趋于平衡。此外，贝利尤单抗组治疗后血清IL-6水平显著降低，B细胞和T细胞比例显著降低，感染和月经紊乱比例显著降低。

与常规治疗相比，贝利尤单抗联合低剂量静脉注射环磷酰胺显著降低了SLE患者24周的疾病活动性评分，并维持了B/T细胞平衡，表明该方案更有效、更安全）感染等不良事件明显降低），为SLE提供了一种潜在的治疗策略。

来源：Cheng H, Zhang XY, Yang HD, et al. Efficacy and safety of belimumab/low-dose cyclophosphamide therapy in moderate-to-severe systemic lupus erythematosus. Front Immunol. 2022 Aug 1;13:911730.

长期RTX维持治疗对复发或难治性SLE患者安全有效

Rheumatology（Oxford）

IF：7.046

这项前瞻性观察性非随机队列研究旨在比较利妥昔单抗（RTX）与传统免疫抑制剂（ISA）维持治疗对复发性或难治性SLE患者的疗效和安全性。该研究在4个中心招募了至少接受过一个疗程RTX诱导治疗的SLE患者。根据前12个月的维持治疗情况，将临床对RTX有反应的患者分为RTX组和ISA组，比较两组患者的无复发生存时间。同时进行单因素和多因素分析以确定疾病复发的预测因素。

在纳入的82例患者中，67例（81.7%）患者在6个月时出现了临床反应。其中34例（50.7%）患者采用RTX维持治疗，33例（49.3%）患者采用ISA维持治疗。中位随访24个月后，共有13例（19.4%）患者出现疾病复发，其中RTX组3例，ISA组10例。RTX组患者的无复发生存率高于ISA组。多因素分析发现羟氯喹的使用、RTX维持治疗和血液系统受累是持续缓解的独立预测因素。

这项研究表明，长期RTX维持治疗对复发或难治性SLE患者有较高的疗效和可接受的安全性，这些患者对RTX诱导治疗有临床反应。

来源：Chen X, Shi X, Xue H, et al. Rituximab as maintenance therapy following remission induction in relapsing or refractory systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford). 2022 Aug 17:keac471.

温馨提醒：本文基于疾病科普分享，不能代替医院就诊。意见仅供参考，具体治疗方式请遵医嘱。

责任编辑：互助君

文章来源：风湿免疫界