意大利博洛尼亚大学的Enrico Franceschi等讨论成人髓母细胞瘤的组织学和分子分型、影像学诊断、手术、放化疗、新型靶向治疗和未来研究方向，结果发表在2022年7月的《Cancers》在线。
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【Ref: Franceschi E, et al. Cancers (Basel). 2022 Jul 29;14(15):3708. doi: 10.3390/cancers14153708.】 1925年Bailey和Cushing首次报道髓母细胞瘤（medulloblastoma，MB），这是罕见的的后颅窝恶性肿瘤（WHO IV级），起源于小脑胚胎的外颗粒细胞层。肿瘤生长起于第四脑室，并扩散到小脑蚓部和脑干，并在蛛网膜下腔转移（滴状转移）到整个脑脊髓系统。MB是第二常见的儿童脑肿瘤，占所有儿童脑肿瘤的20%，发病高峰为2-4岁和8-10岁，15岁后发病率显著下降。成人MB非常罕见，仅占所有成人脑肿瘤的0.4-1%，每年发病率为百万分之0.6-1。治疗方案主要借鉴儿童MB，针对成人的前瞻性随机临床试验罕见。MB目前标准治疗包括手术和放化疗，5年生存率达50%-90%，但相关的不良反应涉及80%患者。意大利博洛尼亚大学的Enrico Franceschi等讨论成人髓母细胞瘤的组织学和分子分型、影像学诊断、手术、放化疗、新型靶向治疗和未来研究方向，结果发表在2022年7月的《Cancers》在线。根据WHO《中枢神经系统肿瘤分类》第四版（2016年）和第五版（2021），当前MB有四种分子分型：无翼化型（wingless，WNT）、音猬因子（sonic hedgehog，SHH）激活TP53野生型、SHH激活TP53突变型和非WNT或非SHH型（包括第3组和第4组）。四种组织学分型：经典型、促结缔组织增生/结节型、广泛结节型和大细胞型/间变型。 不同分子分型显示显著不同的年龄、分子和临床特征。WNT型主要因为WNT通路异常激活由CTNNB1基因激活的体细胞突变所致，在所有亚组中预后最好，很少转移，容易瘤内卒中。SHH型是在成人人群中最常见的亚组，约占成人MB的60%，在没有TP53突变的情况下，5年总生存率约为50-70%。在发现MB不同的分子分型后，已开始研究多种靶向药物。特别是SHH型已成为焦点，因为研究表明，SHH抑制剂维莫德吉和索尼德吉对携带SHH突变的MB有效，在成人群体中没有发现过早融合的严重副作用。
成人和儿童MB分子类型的分布差异明显，SHH激活MB成人中分布最广。2021年版的分类法整合分子学和组织病理特征，确定MB四种分子分型，允许更准确的风险分层。Goschzik T等报道117例成人MB队列的5年无事件生存率（event free survial，EFS）60%，5年总生存率（overall survial，OS）75.6%。SHH激活TP53突变型的5年EFS和OS较差，而其它三组的5年EFS/OS较好，均在60%-80%之间。在缺乏分子信息的情况下，根据组织学将MB分为经典型、促结缔组织增生/（D/N）、广泛结节型（MBEN）及大细胞型/间变型（LC/A）。经典型MB是一种蓝色细胞肿瘤，没有明显的结构特征，核间变程度从轻度到中度不等，并且经常出现荷马-赖特花环。促结缔组织增生/结节型的特征是存在不同程度的神经元分化，典型的结节形态由结节周围网状纤维染色所证实。分化结节特征显示突触素强阳性和Ki67值不高。该型MB通常较局灶。而广泛结节型MB见于幼儿，不见于成人。大细胞型/间变型的特征是重度的核间变性和/或大细胞外观，即具有大圆形细胞核和突出的核仁。突触素染色呈弥漫阳性。MB细胞通常为突触素阳性，并表达GFAP，而OLIG2染色为阴性或最多仅局部阳性。波形蛋白染色通常为阴性。可以看到明显的浸润性生长模式，从而难以将MB与发生在小脑的弥漫性高级别胶质瘤区分开来。SHH激活型MB通常为GAB1和YAP1阳性，细胞质表达β-连环蛋白。WNT激活型通常细胞核表达β-连环蛋白；表达YAP1，而不表达GAB1。淋巴增强因子是一种介导WNT/β-连环蛋白信号的转录因子，在WNT激活型中过表达。非WNT非SHH型YAP1和GAB1呈阴性，细胞质表达β连环蛋白。p53蛋白表达可证实大多数SHH激活型TP53突变状态。免疫组化存在两个主要局限，无法区分第3组和第4组，但与成人无关；出现非决定性的免疫组化结果，特别是罕见亚型（黑色素细胞/横纹肌母细胞分化）。因此，分子分型可能是获得明确诊断的关键。MB的组织学分型与分子分型具有特征性联系。例如，形态学上的促结缔组织增生/结节型对应SHH激活型，大多数WNT激活型对应经典型。然而，这并不是100%对应。MB的分子分型，可以通过多种技术实现，包括基于mRNA的技术（如NanoString和RNA测序），或基于DNA分析的技术（如拷贝数变异）。目前全基因组甲基化测序是金标准，但主要应用于儿童，而成人中的甲基化数据有限。成人中SHH型占优势，通常为TP53野生型，约占成人MB的60%，而SHH-TP53突变型则主要见于儿童和青少年。WNT型成人与儿童发病率相似（15%与10%），成人中非WNT/非SHH型相对罕见（2.6%与25%），几乎仅由第4组构成。TP53突变型在成人SHH型中罕见（2.6%），但可能在复发肿瘤中出现。多数情况下，该型还显示TERT启动子、DDX3X和U1 snRNA突变。在成人中，MYCN扩增和TP53突变往往同时发生，并与不良预后相关。TP53突变型染色体如17p、3p、10q和14Q丢失，3q增加。非WNT/非SHH型占成人MB的22.2%，分为第3组和第4组。第3组在成人中极为罕见，大多数为第4组。第3组和第4组中最常见的基因突变涉及KDM6A、OTX2、ZMM3、KMT2D、TBR1和PRDM6。PRDM6的异常过表达是第4组所特有。最近已通过DNA甲基化图谱鉴别第3组和第4组。一项国际荟萃分析发现，第3组和第4组中，有八个亚组。第3组由第2、3和4亚组组成。第4组由第6、7和8亚组组成。亚组1和5是中间亚组。多数亚组为经典型，第2亚组中多见大细胞型/间变型。在第2-5亚组中，常出现肿瘤转移。在第2和第3亚组中发现，MYC/MYCN扩增，预后较差。WNT激活型在成人中最少见，约占14.5%，主要是由激活CTNNB1基因的体细胞突变引起。为明确诊断WNT激活型，建议进行测序以确认CTNNB1突变。2. 影像学诊断 MB患者通常表现为阻塞性脑积水、颅内压升高和小脑症状（如共济失调、步态障碍）。急诊CT表现为后颅窝的高密度肿块。进一步MRI（层厚＜4mm）诊断，包括FLAIR、T2W、DWI和仅增强前后的T1W（层厚＜1mm）。为避免血管结构与软脑膜脑转移混淆，建议使用三维T1加权快速自旋回波序列。此外，静脉注射造影剂后可获得FLAIR图像，对检测软脑膜转移具有高灵敏度。 MB在MRI上显示肿瘤边缘清晰，水肿少。T2W病变由低至高信号，T1W为低信号。静脉注射造影剂后，病变显示中度至明显增强。由于MB富于细胞，建议常规行弥散加权成像，MB弥散受限。与儿童的MB（位于小脑中线，起源于小脑蚓部）相反，成人的MB主要为SHH型，多位于小脑半球，DWI呈高信号，瘤周水肿较多。与其它分子分型相比，成人WNT激活型肿瘤往往体积较小，室管膜下转移较少。 为监测治疗效果，RAPNO委员会定义治疗反应评判标准。完全缓解（CR）定义为大脑和脊髓中完全没有肿瘤性病变，增强MRI后不显示病灶，至少维持4周。部分缓解（PR）定义为所有靶病灶的长径×垂直于长径的短径乘积之和减少50%，至少维持4周。疾病进展（PD）定义为所有靶病灶的长径×垂直于长径的短径乘积之和增加25%，或出现新病灶（所有可疑病灶均应活检）。如果上述标准均不满足，则定义为疾病稳定（SD）。术后MRI应在48小时内完成以检测残余肿瘤。如果术后改变与肿瘤残留难以区分，建议术后2-3周重复MRI检查。 髓母细胞瘤不仅沿脑膜转移，还沿脊髓播种。因此MRI应包括整个脊髓，然而脊髓MRI检查的随访时间没达成共识。PAPNO委员会建议，如果病人CNS肿瘤细胞阳性或已经存在脑膜播散证据，脊髓MRI检查可同头颅MRI同步。如果患者有神经系统外的症状，需要作系统检查（胸腹部及盆腔增强CT，全身PET-CT或骨扫描）。 考虑到分子检测费用高且难以广泛实施，非常需要基于影像学判断肿瘤分子分型。很多研究团队通过人工智能分析MRI来进行分子分型。也有通过机器深度学习MRI进行分子分型，比如区分低风险WNT型和高风险SHH型。 3. 手术 脑和脊髓MRI成像诊断后，应详细讨论不同的治疗方案，特别强调年龄、合并症和手术风险。在儿童中总尝试肿瘤全切，但老年人如果手术风险太高，则应选择活检，但安全可行的话，应尝试手术切除。手术目的是取标本，并治疗潜在的脑积水，降低颅内压，减少肿瘤负荷。术前给予皮质类固醇，通常每天早上一次8毫克地塞米松以减少血管源性水肿。没有癫痫发作的患者不需要预防癫痫。患者可能因脑积水而惊厥，此时术前应抗惊厥治疗。 髓母细胞瘤经常出现因阻塞性脑积水导致的颅内压升高，30-40%的患者出现中至重度脑积水，可以临时急诊行脑室外引流或者内镜下第三脑室造瘘。大多数情况下，肿瘤切除后可缓解脑积水的发生，无需进一步脑脊液分流。不建议肿瘤切除前行脑室-腹腔分流，因为存在小脑幕切迹上疝和肿瘤细胞进入腹腔的风险。 应争取肿瘤完全切除，建议最大限度地安全切除，残余肿瘤体积小于1.5cm²；不要为全切而造成神经功能缺陷。另外，如果肿瘤已播散，应减瘤以减轻症状。约70%成人髓母细胞瘤发生在小脑半球，以SHH型为主；90%儿童髓母细胞瘤发生在中线。因此，成人多采取旁正中入路，完全切除比儿童更安全。成人MB的一个罕见的位置是桥脑小脑角，手术取乙状窦后入路；乙状窦后入路患者侧卧或仰卧位而且同侧肩抬高。枕下入路时取俯卧位，旁正中入路取俯卧或侧卧位。术中建议使用神经导航和超声波吸引器。建议术中神经监测用于罕见的桥脑小脑角肿瘤，但对小脑肿瘤不必勉强。60-90%成人髓母细胞瘤可达到完全切除。术中MRI可用于评估切除范围。术后48小时内行MRI是必要的，如果发现残留肿瘤超过1.5cm²，应再次手术。 手术并发症发生率高达30%，包括颅内血肿、脑脊液漏、感染/脑膜炎、脑积水、假性脑膜膨出和颅神经麻痹等。14-37.5%患者发生术后脑积水，需要脑脊液分流。成人术后很少发生小脑缄默症，而且通常在30天内可消失。留取脑脊液标本可评估脑脊液转移，标准方案是在术前或术后2周通过腰椎穿刺进行脑脊液取样。 在20世纪中期，手术联合辅助性放疗成为MB儿童的首选方案，可达到56%和43%的5年和10年总生存率。全脑全脊髓放疗（23.4Gy，单剂量1.8Gy）联合CCNU、顺铂和长春新碱作为标准治疗使5年生存率＞80%。与常规放射治疗相比，超分割放疗并未获得更高的生存率。成人目前使用的是儿童方案，但将儿童方案直接转化为成人方案具有局限性：主要是儿童和成人之间的分子分型差异和药物毒性差异。①分子差异：SHH-MB（70%）、第4组（20%）和WNT亚型是主要的基因定义亚型。成人SHH-MB与儿童SHH肿瘤的不同之处在于p53突变频率较低，TERT启动子突变频率较高。一般来说，MB的成人患者预后较差，并且容易复发。②毒性差异：化疗所致的血液学毒性和周围神经毒性在青少年和年轻人中明显，而中枢神经毒性在儿童中明显。此外，放疗后幼儿容易出现生长障碍。在成人中对长期有害影响（如神经毒性、耳毒性或内分泌疾病）的研究较少，需要进一步的前瞻性研究。在意大利一项Ⅱ期临床试验中，26例高危患者接受两个周期的化疗，随后进行放疗和化疗，5年无进展生存率为69%，5年总生存率为73%。来自同一试验的低风险患者放疗后化疗获得100%的10年总生存率，而单纯放疗患者的10年总生存率为78.6%（p=0.079）。在一项大型荟萃分析中，接受化疗的成年患者比单纯放疗的患者存活时间明显延长（中位总生存期108个月，95%CI，68.6-148.4）。国家癌症数据库登记的回顾性分析证实术后放化疗优于单纯放疗。在过去几十年中，引入先进的三维适形放疗（如容积弧形调强放射治疗和断层放疗），以减少靶外风险器官的剂量并提高疗效，但也同样有其它器官继发恶性肿瘤的风险。相比之下，质子治疗可以使靶器官外的正常组织免受辐射，可降低血液毒性、内分泌功能障碍、心脏毒性和耳毒性，其它器官继发癌症的风险可能降低。与传统细胞毒性治疗相比，靶向治疗毒性小，针对性强。维莫德吉和索尼德吉是两种针对SMO受体的高选择性SHH抑制剂，在临床前和临床试验中显示良好疗效和毒性小。但SHH抑制剂的问题是容易耐药，主要与SMO内部或下游、SUFU和GLI之间以及磷酸肌醇-3激酶和MEK通路之间的基因改变有关；因此，推荐SMO抑制剂、PI3K/MEK抑制剂以及替莫唑胺的联合疗法。MB是青春期后人群的一种罕见肿瘤，具有异质性。即使2021年版WHO的MB诊断分类在病理学和分子生物学领域取得相关创新，但仍缺乏临床试验以致修改目前MB的治疗方案，尤其是对成人MB。手术结合脑脊髓放疗及多药联合化疗的标准治疗方案有各种短期和长期毒性，造成血液、神经认知和内分泌的损害，很大一部分患者的生活质量显著恶化。因此，开发新的低毒性治疗方案仍然是一个热门研究领域。使用个性化靶向治疗具有优势，未来致力于成人MB的治疗的研究应根据年龄和分子特征个性化分析。
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