|
用于患者监测和治疗调整的蛋白尿替代标志物 在很长一段时间里，蛋白尿是监测患者预后的唯一生物标志物，血清肌酐和蛋白尿水平被认为是免疫抑制治疗方式选择的主要标准。 然而，即使在对治疗有反应的患者中，蛋白尿的改善也要在几个月后才会体现，这意味着在测试新药的有效性时，需要进行至少两年的长期试验。因此，迫切需要寻找蛋白尿的替代品，PLA2R抗体似乎是一个很好的候选。 01 作为预后生物标志物的PLA2R抗体， 我们了解多少? 越来越多的证据表明，基线抗体水平可以预测预后。高滴度PLA2R抗体水平与自发性缓解或免疫抑制剂诱导缓解的可能性降低、出现肾病综合征的风险增加相关。高滴度水平还与免疫抑制治疗开始到缓解的较长时间间隔相关。在对纳入824名患者的111项试验进行的META分析中，PLA2R抗体滴度越高，临床缓解的可能性越小，肾功能衰竭风险越高。 然而，在荷兰的一项大规模队列研究中，基线PLA2R抗体滴度的预后价值受到了挑战。作者通过单因素分析证实了基线时PLA2R抗体滴度与肾病综合征的严重程度和临床预后之间的明确关联。然而，当使用Cox比例风险模型（包括蛋白尿和血清肌酐）时，PLA2R抗体滴度与疾病进展的关联消失了。 这些结果表明，临床或治疗决策不能基于患者基线时的单一指标。在疾病的早期阶段或在病情缓解的患者中，可能会观察到相同的抗体滴度。因此，建议通过重复测量来查看PLA2R抗体水平。疾病进展的风险评估是一个动态的过程，应在基线时、确诊后3、6和12个月时重复进行，以根据传统生物标记物（蛋白尿和血清肌酐）和PLA2R抗体水平来确定疾病进展轨迹（图1）。然而，目前缺乏证据准确定义高PLA2R抗体水平的阈值，一般认为：>150RU/mL为高PLA2R抗体水平。
图1：原发性MN患者进展风险的评估。风险进展的评估是一个动态过程，应在基线时、确诊后3个月和6个月，以及任何根据PLA2R抗体水平和临床表现评估疾病活动度变化的时间反复进行（*）。主要风险因素列在图中央的矩形中，定义风险类别以确定治疗指征和治疗方式（有关定义风险类别和治疗细节的标准，请参阅KDIGO）。尽管大多数患者的疾病特征可能不完全符合一个类别，风险分类也不是非常准确，并且部分基于低质量的数据，但该分类为患者管理提供了指导。**在风险非常高的患者中，治疗选择的证据等级低。联合疗法和新的治疗方法很可能会发挥重要作用。 02 与蛋白尿的时间进程相比， 对PLA2R抗体的时间进程了解多少？ 美国FDA最近发表的一份报告将预后生物标志物与预测性生物标志物区分开来，前者可根据疾病进展的风险对患者进行分类，后者用于确定治疗的疗效。为了讨论PLA2R抗体作为预测性生物标志物的作用，需要了解PLA2R作为免疫活性标志物和蛋白尿作为临床活性标志物之间的临床缓解先后顺序。研究人员分析了使用他克莫司单药治疗的36例PLA2R抗体阳性特发性膜性肾病继发肾病综合征患者。治疗12个月，临床总缓解率达69.4%，缓解患者的PLA2R抗体滴度相对降低显著更多，抗体滴度的降低与达到症状缓解的时间显著相关。该研究表明，以抗体减少或消失为定义的免疫学反应的患者有更好的临床结果，抗体水平的变化先于蛋白尿的变化。 这些发现后来在回顾性研究和临床试验中证明。在一项对132名患者（包括81名PLA2R抗体阳性患者）的回顾性研究中，PLA2R抗体下降50%的时间<1个月，而蛋白尿下降50%和血清白蛋白上升50%的时间接近1年。6个月时抗体完全消失预示着临床缓解。 从免疫缓解到肾脏缓解的时间延迟很可能反映了肾小球毛细血管壁修复所需的时间延迟，表明观察PLA2R抗体和蛋白尿水平变化至关重要，免疫抑制治疗应在免疫缓解时停止或逐渐减少，以避免药物过度暴露。 从这些研究中，可以得出结论，PLA2R抗体的轨迹具有预测价值，并且先于蛋白尿的轨迹。 PLA2R抗体能预测复发吗？ 复发是MN的主要并发症。复发可能发生在自发缓解或治疗诱导缓解后数月至数年内，不可预测。复发的MN患者可能伴有PLA2R抗体转阳。Ruggenenti等人研究了PLA2R抗体水平与复发的关系，该项研究中，PLA2R抗体水平的增加或这种抗体的转阳（完全免疫缓解后）独立预测疾病复发的中位时间为2.7个月（IQR0.89-6.53）。免疫抑制治疗的最佳时机和持续时间仍存在争议。 免疫缓解的定义是什么？ 鉴于PLA2R抗体在患者监测中的作用，一个关键问题是如何定义免疫缓解。部分免疫缓解没有很好的定义，因为需要进一步的研究来确定相关的阈值。临床试验使用PLA2R抗体水平下降的百分比来定义。 以PLA2R抗体完全消失来定义完全免疫缓解。如果用ELISA检测，则以2RU/mL为界值来定义免疫完全缓解。在2~14RU/mL之间的“灰色地带”，进行IFA试验，IFA阴性定义为完全免疫缓解。 |
|
|
来自： limingxin1969 > 《膜性肾病》
