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注：各类文献中常出现的三个名称：爬行癌、牵手癌、WHYX病变。Laure´n分类根据腺体形成的程度将胃腺癌分为两种主要的组织学类型：肠型和弥漫型。从组织遗传学的角度来看，这两种类型大致对应于Nakamura分类中的分化型和未分化型腺癌。即分化型腺癌起源于有肠上皮化生的黏膜，未分化型腺癌起源于无肠上皮化生的黏膜。在胃癌的WHO分类和日本分类中，根据组织学腺体形成的程度，胃腺癌分为高分化、中分化和低分化。早期胃癌的内镜治疗已经广泛开展。同时含有高中分化和低分化腺癌成分的肿瘤偶有发现，甚至在疾病早期。然而，关于此类肿瘤淋巴结转移风险的证据尚不充分，内镜下切除是否适用于此类肿瘤仍存在争议。因此，应明确此类肿瘤的临床病理特征和淋巴结转移的危险因素。Takizawa等将“爬行型”腺癌（'crawling-type' adenocarcinoma，CTAC）描述为常向黏膜层侧向发育（“爬行”）的肿瘤。组织学上，这种类型的癌由不规则融合的腺体组成，上皮增殖区有低异型度细胞，偶见印戒细胞。本研究评估了25例CTAC——16例黏膜内浸润癌（M癌）和9例黏膜下浸润癌（SM癌）的标本，以明确CTAC的临床病理特征和诊断的临床意义以及预测黏膜下浸润和淋巴结转移的组织学危险因素。患者的年龄、性别、治疗方法、肿瘤位置、有无溃疡性改变等大体类型，以及从各医院的病理记录中获取LNM状态。对于M-CTACs，肿瘤大小以最大直径计算，而SMCTACs则以黏膜内区域和黏膜下浸润区域的最大直径计算。所有病变均根据浸润深度分为M癌或SM癌。此外，在SM癌中，测量黏膜肌层到浸润前端的垂直距离。根据日本胃癌分类标准，距离黏膜肌层<500um的病变为SM1，距离黏膜肌层≥500um的病变为SM2。间质量分为3类：髓样型（med），间质稀少；硬癌型（sci），间质丰富；中间型（int），介于med和sci之间。浸润方式分为3类：INFa，肿瘤呈膨胀性生长，与周围组织边界清楚；INFc，肿瘤呈浸润性生长，边界不清；INFb，即肿瘤表现为INFa和INFc之间的中间模式。周围黏膜的状况：对病变周围的黏膜进行了组织学检查。近端和远端均分为胃底腺黏膜、幽门腺黏膜和过渡区黏膜。肠上皮化生（IM）的程度分为弥漫性IM、部分IM和无IM。 
（图1 黏膜内爬行型腺癌）
（图2 黏膜内爬行型腺癌：mixed gastric (MG)-phenotype；HGM (i)，MUC6 (j)，MUC2(k)，CD10 (l)，Cdx2 (m)，p53 overexpression(n)，Ki-67(o)）  （图3 黏膜下浸润性爬行型腺癌）
（表1 爬行型腺癌的临床病理特征） 在876例检测病灶中，共筛选出25例（2.9%）CTAC病灶。代表性病例的大体类型、内镜和显微镜图像的代表性病例见图1、2和3。表1列出了25例CTACs的临床病理特征。M癌16例，SM癌9例。男21例，女4例；年龄40-84岁，中位年龄61岁。19例（76%）病灶位于胃中1/3，10例（40%）病灶位于胃小弯。肿瘤最大径16-185mm，中位值33mm。SM-CTACs中，黏膜内区病灶最大径明显大于黏膜下浸润区。在大体类型方面，21例（84%）病灶被归类为表浅凹陷型（图1c-d、3c），其余4例（16%）病灶被归类为表浅平坦型（图2c）。组织学上，肿瘤腺体主要位于上皮增殖带，呈不规则融合，细胞异型性低（图1e-f、2d-e）。几乎所有的肿瘤腺体都含有杯状细胞，类似IM。在所有病变中，不规则融合的腺体中可见局灶性囊状扩张的腺体，其中细胞胞质轻度嗜酸性，呈立方形（图1g，2f）。此外，在25例病灶中，有16例（64%）发现灶性印戒细胞（图2g）。在所有SM-CTACs中，黏膜下浸润区域的肿瘤组织由浸润性生长方式和间质丰富的低分化腺癌组成（图3h）。在SM-CTACs中，2例病灶表现为淋巴浸润，1例病灶表现为静脉浸润。4例病灶（1例M-CTAC和3例SM-CTACs）发生淋巴结转移。在M-CTACs中，8例（50%）病灶（包括1例淋巴结转移病灶）出现溃疡性改变。淋巴结转移频率与浸润深度、溃疡性改变和血管浸润无明显相关性。在间质量和肿瘤浸润方式方面，sci（7/9，78%）和INFc（5/9，56%）分别是最常见的组。未见间质量med或INFa生长模式的病灶。10例（63%）M-CTACs和5例（56%）SM-CTACs病灶周围黏膜为伴部分IM或不伴IM的非癌胃黏膜；6例（37%）M-CTACs和4例（44%）SM-CTACs病灶周围黏膜为弥漫性IM的非癌胃黏膜。M-CTACs与SM-CTACs之间IM程度差异无统计学意义。在M-CTACs中，9例（56%）病灶位于过渡区黏膜。8例（50%）病灶位于胃底腺黏膜与幽门腺黏膜的交界处，与是否存在IM无关。
（表2 爬行型腺癌的表型分类） 
（表3 文献中早期胃腺癌的表型分类，包括本研究） 表2总结了CTAC的表型分类。24例（96%）为混合表型，包含所有M-CTACs和8例SM-CTACs。在这些病变中，MG表型（17个）多于MI表型（7个）。仅1例SM-CTAC为G表型。在黏膜下浸润区域，发现多种表型表达，包括I或N表型。包括本研究在内的文献中早期胃腺癌的表型分类见表3。混合表型在CTAC中的发生率高于高中分化腺癌和低分化腺癌。G表型在低分化腺癌中的频率高于高中分化腺癌和CTAC。I表型在高中分化腺癌中的频率高于CTAC和低分化腺癌。
（表4 黏膜内低分化成分的最大直径、Ki-67阳性癌细胞在黏膜内区域的分布模式、浸润深度和淋巴结转移状态） 16例M-CTACs中有10例存在黏膜内低分化成分（poorly differentiated component，PDC），9例SM-CTACs中有9例存在黏膜内低分化成分。各病灶PDC的最大直径见表1。PDC最大直径与浸润深度、淋巴结转移情况的关系如表4所示。SM-CTAC在PDC>10mm的病变中的频率显著高于PDC≤10mm的病变。直径≤20mm的病灶未见淋巴结转移，直径>20mm的12例病灶中有4例（33%）现淋巴结转移。Ki-67分布模式与浸润深度及淋巴结转移状态的关系如表4所示。M-CTAC的Ki-67局限性分布频率明显高于SM-CTAC。SM-CTAC的Ki-67弥散性分布的灵敏度和特异度分别为100%和44%。LNM仅出现在Ki-67弥散性分布的病灶中，尽管Ki-67分布的局限性和弥散性之间的LNM频率没有统计学意义。Ki-67弥散性分布对诊断淋巴结转移的灵敏度和特异度分别为100%和33%。PDC、Ki-67、浸润深度和淋巴结转移之间的关系PDC、Ki-67、浸润深度和淋巴结转移状态之间的关系见表4。与M-CTAC相比，SM-CTAC中PDC>10mm和Ki-67弥散性分布的病灶发生率均显著增高。此外，淋巴结转移仅发生在PDC>20mm且Ki-67弥散性分布的病灶中，且这类病灶的淋巴结转移率显著高于其他病灶。在所有病变的黏膜内区域均未观察到p53过表达。9例SM-CTACs中，仅1例在黏膜下浸润区有p53过表达。本研究阐明了CTAC的独特特征，应区分为一个不同的胃癌亚组。“爬行型”胃癌以低异型性细胞和类似肠上皮化生的形态为特征，呈侧向爬行型。“爬行型”腺体是极/超高分化腺癌（EWDA）的特征之一。据报道，EWDA在所有GCs中占不到0.2%，在早期GCs中占1.9%-2.9%。大体类型上，CTACs好发于胃的中1/3，位于过渡区。此外，CTAC可分为表浅凹陷型（0-Ⅱc）或表浅平坦型（0-Ⅱb）。Takizawa等人曾提到CTAC的癌边界有时模糊。这种大体特征可能是由于CTAC肿瘤腺体“爬行”进入上皮增殖带，局部被非肿瘤性小凹上皮覆盖。Ninomiya等在一些低分化腺癌（弥漫型）中观察到类似的组织学结果。Kang KJ等报道，即使经过仔细观察，该类型胃癌的切缘阳性率也高达30%左右。因此，必须特别注意确定肿瘤边界。由于内镜下CTAC可能难以确定肿瘤边界，因此当在胃中1/3发现表浅凹陷型或表浅平坦型的病变时，必须考虑CTAC的可能性，并仔细评估边界。
（补充图：腺体在黏膜内扩散的爬行模式） 组织学分析证实腺体的不规则融合是CTAC最重要的诊断线索。为了强调这些腺体的重要性，Kato等人由于这些腺体与字母W、H、Y和X之间的相似性，提出了“WHYX病变”的名称，融合腺体的结构特征如分支、吻合、扩张、流产和成角，腺体过度生长和肿瘤细胞低黏附性。由于CTAC的癌细胞表现出低异型度，不规则融合的腺体常分布稀疏，肿瘤腺体可能会被忽视，尤其是在小的活检标本中，因此，需要有足够的组织来与其他病变区分，显微镜检查时应注意腺体不规则融合等结构异常。此外，腺体囊性扩张和灶性印戒细胞也支持CTAC的诊断。对于难以诊断的病例，应考虑重新内镜观察或重新活检。也有报道称，恶变的腺体和肿瘤性腺体在黏膜的深层部位被观察到。因此，应对所有黏膜层进行活检，而不仅仅是浅表的黏膜组织，以检测较深部位的不规则融合的腺体。
（补充图：腺体的各种改变）
Jass和Filipe等经常观察到IM存在于胃癌周围黏膜，尤其是高中分化腺癌，并提示IM有恶变的可能；换句话说，IM可能是癌前病变。另一方面，以前的组织病理学和实验分析表明，IM和癌之间的因果关系不太可能，这些研究提示，IM的重要意义不是作为癌前病变，而是作为癌旁病变。在本研究中，63%M-CTACs病变周围的黏膜为无IM或部分IM的黏膜。这些发现表明，发生IM对CTAC的发展并不是必需的，并支持IM是一种癌旁状态而不是癌前病变的概念。内镜下切除是淋巴结转移风险极低的早期胃癌公认的治疗方法。Gotoda等报道，2.2%的M癌、8.8%的SM1癌和23.7%的SM2癌存在淋巴结转移。此外，在M癌中，有以下情况的病变的淋巴结转移率更高：组织学为低分化腺癌、存在溃疡性改变或血管浸润阳性。然而，在本研究中，浸润深度、溃疡性改变和血管浸润与CTAC的淋巴结转移无关。因此，对于CTAC的内镜治疗，应考虑上述3个因素以外的淋巴结转移预测因素。评估PDC的最大径和Ki-67分布模式有助于区分SM癌的CTACs（PDC>10mm和Ki-67弥散性分布），以及预测淋巴结转移（PDC>20mm和Ki-67弥散性分布）。预测接受内镜切除术的CTAC患者的淋巴结转移，对于患者是否需要考虑追加外科干预非常重要。因此，联合应用PDC最大径和Ki-67分布模式有望有效地指导CTAC的治疗。高分化腺癌p53基因突变率高于低分化腺癌。在以往的研究中，高分化腺癌的早期p53突变频率为37%-41%，而低分化腺癌仅为0%-4%，提示p53基因突变是高分化腺癌发生的早期事件，而在低分化腺癌中罕见。有趣的是，本研究中没有一个病变在黏膜区显示p53过表达，而只有一个病变在黏膜下浸润区显示p53过表达。这些结果表明，尽管黏膜区存在管状结构，但CTAC在p53过表达方面具有与低分化腺癌相似的特征。最近用免疫组织化学方法研究了黏蛋白和刷状缘在胃腺癌中的表型表达。对于高中分化腺癌，Kawachi等报道，在最大径<3mm的微小癌中，52%既无胃型表型，也无肠型表型。随着肿瘤体积的增大，胃型表型的频率增加，并且随着肿瘤浸润至黏膜下层或更深，观察到胃型表型向肠型表型的转变。本研究中所有M-CTACs均为混合表型，其中以MG表型为主。本研究的病灶较其他研究的病灶大。这一结果提示CTAC可能在肿瘤向黏膜侧向发育的过程中逐渐获得胃型或肠型表型。因此，即使在黏膜内期，CTAC也表现出异质性的表型表达。与既往报道的结果相比，本研究中CTAC的表型表达与传统组织学类型有显著差异。本研究在黏膜下浸润区域发现了多种表型表达。结果表明，CTAC的黏膜下浸润成分的范围显著小于黏膜内浸润成分，这可能解释了这种多样性。黏膜下浸润区域的癌细胞被认为来自于局限的黏膜内区域。因此，局限的黏膜区域内具有浸润潜能的癌细胞的表型可能反映在浸润区域的表型上。基于本研究的结果，假设CTAC的自然史如下：第一，肿瘤组织主要由低异型度细胞的不规则融合腺体组成，在黏膜内发展并水平'爬行'；第二，出现散在的印戒细胞灶，形成PDC；三是PDC面积增大；第四，癌细胞浸润黏膜下层为低分化腺癌，呈浸润性生长，间质丰富。在Kushima等人的一篇综述文章中，具有特征性腺样结构（称为“牵手结构”，似乎与CTAC基本相同）的腺癌被视为“弥漫前型”。本研究的假设可能支持他们的定义。形态学上，CTAC与传统高中分化腺癌在黏膜内区域具有相似的管状成分。然而，在生物学上，CTAC在印戒细胞的存在、黏膜下浸润区域的组织学特征和p53过表达频率方面与低分化腺癌相似。此外，在表型分类的基础上，CTAC与传统的组织学类型不同。
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