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昨天有朋友问我"今天是2022年12月19日了，你们年度产品质量回顾开始准备了吗？有没有模板给我看看啊？"。我答道："我的模板可以分享给你，你根据自己公司实际情况，修改修改使用吧。" 为了让大家知悉如何进行年度产品质量回顾，我将我在微信公众号《CPhI制药在线》分享过的年度产品质量回顾系列文章整合在这里进行分享。
根据药品生产质量管理规范（2010）第二百六十六条，年度产品质量回顾的目的和意义就是确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性,及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。其实，年度产品质量回顾最根本的目的就是识别改进的机会。 首先，根据药品生产质量管理规范（2010）第二百六十六条，企业应当建立年度产品质量回顾规程；企业每年按照《年度产品质量回顾规程》对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析；进行年度产品质量回顾时，应当考虑以往回顾分析的历史数据；年度产品质量回顾还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检；当有合理的科学依据时,可按照产品的剂型分类进行质量回顾,如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等；回顾分析应当有报告。其次，根据药品生产质量管理规范（2010）第二百六十七条，企业应当对回顾分析的结果进行评估,提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由,并及时、有效地完成整改。根据药品生产质量管理规范（2010）第二百六十八条，药品委托生产时,委托方和受托方之间应当有书面的技术协议,规定产品质量回顾分析中各方的责任,确保产品质量回顾分析按时进行并符合要求。 制药企业必须要有年度产品质量回顾管理规程，规定自己公司的年度产品质量回顾的对象、区域、时间、人、原因和方式。年度产品质量回顾必须形成报告，证明企业确实进行了产品质量回顾。年度产品质量回顾必须以产品为主线进行回顾，其内容必须围绕着产品质量而开展。 根据药品生产质量管理规范（2010）第二百六十六条，年度产品质量回顾的内容包括：1、产品所用原辅料的所有变更,尤其是来自新供应商的原辅料；2、关键中间控制点及成品的检验结果；3、所有不符合质量标准的批次及其调查；4、所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；5、生产工艺或检验方法等的所有变更；6、已批准或备案的药品注册所有变更；7、稳定性考察的结果及任何不良趋势；8、所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查；9、与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；10、新获批准和有变更的药品,按照注册要求上市后应当完成的工作情况；11、相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；12、委托生产或检验的技术合同履行情况。每个企业应根据企业的实际情况，进行年度产品质量回顾。为了满足监管部门和审计要求，年度产品质量回顾必须包括上面12部分内容。 年度产品质量回顾的方法，不同的公司不一样。产品质量回顾分析是药品生产质量管理规范（2010），第十章质量控制与质量保证内容的第八节，一般制药企业领导就会安排质量部进行产品质量回顾。甚至于，有的制药企业直接安排质量部某一位QA来进行年度产品质量回顾。本公司都是由QA经理牵头，组织最高管理者和各部门负责人进行产品质量回顾分析，通过数据统计识别出改进的机会，并形成公司产品质量改进计划，纳入年度改善项目中，并进行跟踪。 本人所在公司的年度产品质量回顾，包括23方面内容。1、摘要。这部分包括年度产品质量回顾的目的和参考文件。2、回顾期限。这部分是年度产品质量回顾从.XXXX年X月X日到XXXX年XX月XX日。3、生产情况。这部分是年度产品质量回顾所涉及的品种在回顾期限内生产情况，其内容包括本回顾年度共生产XX产品XX批，总产量为XX吨，总收率为XX.XX%。4、产品描述。这部分是对所回顾的产品进行整体描述，其内容包括产品工艺、产品给药途径及适应性和关键参数。5、物料质量回顾。这部分包括物料供应商、物料质量问题回顾、物料购进情况回顾、供应商管理回顾和公用工程回顾。6、产品质量标准回顾。这部分包括产品质量标准及其变更、产品质量指标统计及趋势分析。7、生产工艺分析。这部分包括关键工艺参数控制情况、中间体控制情况、工艺变更情况、物料平衡、收率、返工与再加工和设备设施情况。8、偏差回顾，这部分包括与产品质量相关的偏差回顾。9、OOS回顾。这部分包括物料OOS、中间产品OOS、成品OOS、环境监控OOS等。10、产品稳定性考察回顾。这部分包括留样和产品稳定性结果。11、拒绝批次回顾。这部分包括拒绝的物料、拒绝的中间产品和拒绝的成品。12、变更控制回顾。这部分包括与产品有关的变更控制回顾。13、验证回顾。14、环境监测回顾。这部分包括与产品质量相关的区域环境监测。15、人员情况回顾。这部分包括新增人员、变更人员、人员体检情况和人员培训情况。16、委托加工、委托检验情况回顾。这部分包括与产品质量相关的委托加工、委托检验、委托运输和委托储藏等。17、不良反应回顾。这部分是针对药品对人体有害的副作用；药品的毒性反应；过敏反应；致畸形、致突变、致残等；后遗效应和继发性反应。18、产品召回和产品退货。19、投诉。这部分是有关产品质量投诉的回顾。20、药品注册相关变更的申报、批准及退审回顾。21、结论。本次年度产品质量回顾的总结论。22、建议。根据本次年度产品质量回顾识别出的改进机会，对相关部门提出改进建议，形成下一年度产品质量改进计划。23、年度产品质量回顾报告的编写、审核与批准。 年度产品质量回顾的目的是为了识别改进的机会和符合药品生产质量管理规范（2010）的要求。现在制药企业对产品质量的要求远远高于年度产品质量回顾的要求，一般企业至少需要进行月度产品质量回顾；有的企业要求每周至少一次产品质量回顾。现在计算机系统越来越多的被应用到过程控制，大型制药企业实际上可做到每批产品质量回顾。只要一批产品质量出现异常，通过计算机系统和其他辅助系统，可快速追溯和跟踪到这批产品的整个过程。 《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第二百六十六条应明确要求企业至少应当对下列情形进行回顾分析：(一)产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；(二)关键中间控制点及成品的检验结果；(三)所有不符合质量标准的批次及其调查；(四)所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性; (五)生产工艺或检验方法等的所有变更；(六)已批准或备案的药品注册所有变更；(七)稳定性考察的结果及任何不良趋势；(八)所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查; (九)与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；(十)新获批准和有变更的药品,按照注册要求上市后应当完成的工作情况；(十一)相关设备和设施,如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；(十二)委托生产或检验的技术合同履行情况。 首先，变更的回顾。这不仅包括产品所用原辅料的变更，而且包括生产工艺或检验方法的变更，还包括已批准或备案的药品注册所有变更。个人认为，作为制药企业还要回顾组织架构的变更和主要人员的变更。特别是一些大的集团，在资本的运作下，某个集团可能会因为出售或者购买，从A集团的一个事业部（子公司）成为B集团的一个事业部（子公司），或者企业负责人由张三变为李四。这是因为，组织架构的变化，通常会引起企业文化的变化，进而影响到经营层面。 其次，检验和检查结果的回顾。这不仅包括原辅料进厂检验结果回顾，而且包括关键中间控制点及成品的检验结果，还包括稳定性考察的结果，同时包括公用工程的检验和检查结果，此外，包括委托检验的回顾。个人认为，产品质量回顾也应该将员工健康检查和卫生检查包括进去,特别是洁净区的人员卫生状况。 再次，OOS、偏差、纠正和预防措施的回顾。第一、对于OOS的回顾，这不仅包括原辅料进厂检验结果OOS回顾，而且包括关键中间控制点及成品的检验结果OOS，还包括稳定性考察的结果OOS，同时包括公用工程的检验结果OOS，此外，包括委托检验结果OOS。个人认为，产品质量回顾也应该将员工卫生检验结果OOS包括进去。第二、对于偏差的回顾，这不仅包括日常的偏差，而且包括客户投诉，还包括审计和检查发现（内部审计、认证审计、官方检查、客户审计），同时包括退货、召回。第三、对于纠正和预防措施的回顾，重点在于纠正和预防措施的有效性方面。 最后，其他。第一、供应商管理与审计回顾，特别是新增的供应商。第二、法律法规和标准回顾，特别是产品涉及出口时，目的国的法律法规和标准很容易被忽视。 我们为什么要进行产品质量回顾？产品质量回顾的目的在于确认工艺是否稳定可靠,以及原辅料、成品现行质量标准是否适用，及时发现不良趋势，进而确定产品及工艺改进的方向。产品质量回顾包括输入和输出两方面，输入就是上文提到的12个方面；输出包括改进和资源需求。对于资源，这里简单介绍一下，资源包括人员、基础设施、过程运行环境、监视和测量资源、组织的知识等。 产品质量回顾的方法，按照各自公司的产品质量回顾管理文件进行。首先，公司应该建立产品质量回顾管理文件。其次，产品质量回顾应该有方案，并且按照方案进行回顾。最后，产品质量回顾要形成书面报告，并经审批后要存档保存。 上次谈到，产品质量回顾的目的在于确认工艺是否稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准是否适用,及时发现不良趋势,进而确定产品及工艺改进的方向。那么对采购（供应）部门在产品质量回顾过程应该做哪些事情呢？ 一般来讲，制药企业对于供应商管理和物料检验都是质量部负责。当然，不同的组织其管理模式不一样，可能会有所不同。如果质量部负责供应商管理和物料检验，那么该公司在进行产品质量回顾时，采购部门往往就会成为“甩手掌柜”。供应商管理推给质量部，特别是QA们；原辅料检验推给质量部，特别是QC们，当然有的制药公司的原辅料检验是QA们负责的，那么采购就推给QA们。 那么，产品质量回顾真的与采购部门没有关系吗？我想未必。 首先，供应商是供应链最重要的一环，供应商提供的产品质量直接影响着制药公司的生产过程，特别是那些关键性物料，那么供应商管理尤为重要。大家都知道，供应商管理不仅涉及到价格、质量、服务与交付，还包括合规性。质量部可能只关注质量，至于价格、服务和交付以及合规性需要制药企业的其他部门负责。这就需要采购部门牵头，对供应商进行全面的评价，然后根据评价结果，对供应商实时动态管理。产品质量回顾就是对与物料质量有关的因素进行回顾；管理体系的管理评审就会提升到另一个高度，对供应商所涉及的所有因素进行回顾，这是产品质量回顾和管理评审之间的最大区别。 其次，尽管QC或者QA负责物料检验，但检验结果采购部门应该关注。特别是物料在进厂检验时，出现OOS的情况，一定要按照公司的既定程序进行。该销毁的的销毁，该退货的退货，该特殊采购的特殊采购，要求供应商提供书面资料，产品质量回顾时应呈报给产品质量回顾团队。特别是出现OOS后，采购要代表公司与供应商进行沟通，协调解决问题。对于这一块，不同的企业分工不同。有的企业，采购只负责采购，一旦物料出现问题都推给质量部。物料质量回顾的目的，就是检讨物料采购标准是否适宜。很多企业的物料采购标准，不是定得过高就是定得过低。不管是哪种情况，其实都是供需双方博弈的结果。当然，过多的不合格品（非关键性指标）进入制药企业，会给生产控制，特别是工艺执行带来不利影响。有关这部分内容将在工艺部份分享。 再次，与供应商有关的偏差。尽管制药企业的偏差由QA部门管理，但是与供应商有关的偏差需要采购部门督促改进并提供相关证据给QA。与供应商有关的偏差，包括供应商审计（书面审计和现场审计）发现的不符合项；对供应商的投诉；其他（比如客户对包材的投诉或者客户投诉需要供应商协助调查等）。 最后，与供应有关的信息。如果制药企业按照《质量管理体系要求ISO9001：2015(GB/T 19001-2016)》建立了质量管理体系，那么产品质量回顾时需要考虑到内外部环境。对于采购部来说，就需要考虑与供应有关的信息，特别是涉及到进口物料的企业，供应受影响的因素比较多，需要特别关注。 总之，制药企业开展产品质量回顾时，与物料有关的信息需要采购部门提供。如果制药企业按照HACCP建立相关的文件系统时，就应该清楚采购部门所提供的信息在物料描述、过程描述和危害分析过程有多么重要了。物料进行质量回顾的目的在于确认工原辅料质量标准是否适用,及时发现不良趋势,进而确定改进的方向，并督促供应商进行改进。 第四篇 药企产品质量回顾的那些事（三）工艺 上次谈到，产品质量回顾的目的在于确认工艺是否稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准是否适用，及时发现不良趋势，进而确定产品及工艺改进的方向。那么对工艺部门在产品质量回顾过程应该做哪些事情呢？ 一般来讲，制药企业关于工艺管理分为三部分：工艺部门负责策划，制定相关的工艺管理文件；生产部门负责执行，组织员工按照工艺要求进行生产；质量部QA负责监督工艺负责工艺执行的监督。当然，不同的组织其管理模式不一样，可能会有所不同。产品质量回顾的目的之一，就是确认工艺是否稳定可靠，及时发现不良趋势，进而确定工艺改进的方向。 首先，工艺策划是很重要的环。有句话说“产品是设计出来的”。这里的设计，不只是产品组成与配方、产品包装等，更重要的是生产工艺。工艺策划和设计是产品生产的重中之重。有很多企业，都喜欢从竞争对手那里“挖”技术人才，有一部分技术人才就是工艺人员。当这些工艺人员到来之后，发现没有起到应有的作用。这是因为，影响工艺的因素很多，简单来说就是人、机、料、法、环、测。 人，是影响产品质量的关键因素之一，并具有主观能动性。每个人都是不同的个体，其差异性很大。有的对工作认真负责；有的就是糊弄。当然，最重要的就是企业文化不同，造就的企业气质不同，做事风格不同，其结果也不同。 机器，也是影响工艺策划和执行的关键因素之一。曾经多次遇到客户对胶囊用明胶的指标提出互相矛盾的要求。有的企业要求，油含量低一些；有的企业要求，油含量要高。有的企业要求，粘度低一些；有的企业要求高一些。之所以会出现这种看似矛盾的要求，是因为他们企业所用的设备不同，其结果是生产不同。 料，也是影响产品质量的关键因素之一。首先，不同国家和地区的物料质量会有所不同。特别是物料中的杂质粒子等会因为不同国家和地区，以及生产工艺不同而有很大的不同。其次，物料质量的稳定性。物料批次之间质量的稳定性对产品生产过程的工艺影响很大。再次，就是物料的保质期和保存条件。不同的物料保质期和保存条件不同。即时是同种物料，不同供应商提供的保质期也可能不同。最后，就是物料的关键质量指标，不同的供应商差异很大。 法，也是影响产品质量的关键因素之一。方法就是生产工艺控制方法，是产品生产过程控制的重点。目前，制药企业对生产工艺都是通过持续性确认进行管理。 环，也是影响产品质量的关键因素之一。环境，按照卫生控制要求，分为一般区、洁净区和高清洁区等。不同的区域，其要求不一样。环境对产品质量的影响是显而易见的，特别是杂质和微生物指标。一般制药企业对清洁区都要检测悬浮粒子和空气落菌等。 测，也是影响产品质量的关键因素之一。特别是精密仪器的使用，国产的精密仪器和进口的仪器还是有一定的区别的。 其次，工艺执行与监督。工艺策划是一回事，工艺执行又是另一回事。目前，制药企业的生产部负责工艺执行，质量部QA和工艺部门负责工艺执行的监督。此外，质量部QC通过各种检测手段，间接监测工艺的水准。 再次，工艺评价。制药企业管理层和工艺部门根据工艺监督反馈和产品质量检测反馈对工艺进行评估。当然，每次评估时，都需要考虑人、机、料、法、环、测这六个方面，最终做出综合评价结果。 最后，工艺改进。改进，改进，再改进，工艺改进是个无穷尽的过程。第一、通过工艺改进提高产品质量。第二、通过工艺改进降低生产成本。第三、通过工艺改进缩短生产周期…… |
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