颅内取栓支架发展历程

神经内科护理学 2022-12-23 发布于北京

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Stent Retriever(支架样取栓装置)一词很贴切的概括了取栓支架这一划时代的神经介入器材。支架Stent一词源于英国牙科医生 Charles Thomas Stent (1807-1885)。1916年，荷兰矫形外科医生Johannes Fredericus Esser(1877-1946)为第一次世界大战的士兵做面部重建手术时使用了Stent发明的材料。在中文里，Stent一词翻译为支架。介入放射科 (Interventional Radiology) 常用的词是Stenting，即放入支架。第一个把支架用在血管里来支撑血管的可能是美国的阿根廷裔放射医生Julio Palmaz的团队。

“球扩支架”发明者Julio Palmaz（图片来源于网络）

他们在1985年用自己设计的不锈钢可扩张支架在狗的大动脉(包括颈总动脉)上实验成功，文章发表在《Radiology》，题目是“可扩张性管腔内支架：初步研究，进展中的工作(Expandable Intraluminal Graft : A Preliminary Study. Work in Progress)”。此后“支架”逐渐被广泛应用于主动脉、冠状动脉、下肢血管等血管腔内治疗领域。

材料科学的进步为取栓装置的研发提供了有力保证，医用镍钛合金支架的广泛应用为取栓支架的出现奠定了基础。“记忆合金”的概念由Greninger and Moor-adina在黄铜(由锌和铜)的观察研究中提出。美国海军军械实验室Naval Ordnance Laboratory(NOL)的Buehler(图-1)和他的同事在1963年发现了镍钛合金并将其命名为Nitinol (Nickel titanium Naval Ordnance Laboratory)。

（图-1）镍钛合金发现者

镍钛形状记忆合金是由近等原子比的钛原子和镍原子相互作用形成的金属间的化合物，其具有优异的超弹性和形状记忆性能、良好的生物相容性和耐腐蚀性，合金可以随意变形，且随体变形能力好、变形抗力适中，同时合金的强度高，弹性模量显著低于其他金属，这些优势使得钛镍合金成为一种非常理想的生物医用材料及血管支架材料。Cragg等在1984年首次报道了Nitinol材质支架的血管内治疗。镍钛合金激光雕刻支架，是使用镍钛合金空心管使用激光雕刻机加工而成(图-2)，支架单元之间一体化处理，经过热处理扩张、钝化抛光等后处理工艺制作完成。加工精度高、适合批量生产，是颅内、外周等自彭式支架制备所广泛采用的工艺。

（图-2）激光雕刻机加工镍钛合金管材

脑血管取栓器萌芽于1995年秋季，美国UCLA学者Dr Pierre Gobin和J.P Wensel对早期卒中大脑中动脉血栓形成的患者，使用尿激酶动脉溶栓，但血管未能开通，沮丧同时，二位学者试图研发一种清除血块、降低出血风险的装置，一种螺旋样的装置初步设计完成，使用镍钛(Nitinol)记忆合金制成。经不断完善和改进，历经2年时间，2001年5月启动了临床试验，最初2例卒中患者使用Merci支架得到了TIMI 3级再通。虽然Merci取栓装置并没有获得临床有效性的高级别证据，但鼓舞了后期研究者的开展进一步研究的信心。

随着镍钛合金支架研发水平不断提升，和应用领域的不断拓展，“支架取栓装置 (Stent Retriever)”在偶然中登上了卒中治疗的舞台。Solitaire颅内取栓支架(2009年获得CE认证，2012年获得美国食品药物管理局批准)(图-3)，是一种经典镍钛合金材质自膨式可回收支架。初始的设计用途为辅助颅内宽颈动脉瘤栓塞(2004年获得CE认证)。在使用时发现，当需要重新定位支架时，可以直接拉动支架，而不需要重新回收释放。

（图-3） Solitaire X颅内取栓支架

2008年3月3日德国斯图加特Hans Henkes^[1]团队治疗一位67岁急性缺血性卒中妇女时，在静脉溶栓后的30分钟内显示没有任何临床改善，随后决定进行桥接治疗，同时开始血管内治疗；当缓慢收回取栓刷(一种早期取栓器)后未见闭塞血管再通，考虑到情况的紧迫性，以及没有其他设备可用的事实，在血管闭塞处放置了Solitaire支架；经过几分钟的等待，在连续抽吸下缓慢撤出支架，血管造影显示闭塞血管完全再通，未见周围栓塞或血管痉挛，而在支架内发现有血栓。

Klinikum Stuttgart Katharinenhospital 神经放射科主任Hans Henkes

此次尝试使用Solitaire支架获得了成功！Matthew J Gounis等在2008发表了体外研究的文章，展示着在体外模型中使用Solitaire支架取出血栓的过程^[2]。2012年发表的SWIFT研究是一个里程碑，结果显示Solitaire取栓组较Merci组血管成功再通率、3个月良好预后率更高，且90天死亡率更低。自此Solitaire支架成了明星产品。2012年晚些时候，Trevo支架(Stryker Neurovascular,Fremont,California,USA)获得FDA批准，其安全性和有效性由Trevo 2试验确定，本试验的结果也表明Trevo装置比Merci装置具有优越性。至2015年MR CLEAN的研究公布支架取栓获得了大型多中心临床实验的证据基石，自此卒中治疗新的时代开启了。

Solitaire颅内取栓支架诞生地德国Baden-Wtirttemburg州Klinikum Stuttgart Katharinen Hospital

现代支架取栓的原理是在影像技术的引导下，医生将一根导丝穿过血栓，并置入微导管，送入取栓支架，然后回撤导管，记忆合金支架会自动释放、打开、支架筋条(Strut)与血栓结合在一起，将血栓嵌入到支架的网眼结构。把血栓和支架一同取出体外，即完成了一次取栓手术。Anouchska S. A. Autar等在MR CLEAN注册登记研究中对从患者体内整体取出的支架和血栓的样品进行了微CT、组织病理和电镜扫描观察，展现了支架筋条和血栓相互作用的基本形式，并将其作用形式分为“机械型”和“黏附型”，支架筋条和血栓的嵌合是所有血栓支架作用的基本原理(图-4)^[3]。

（图-4）支架筋条和血栓的嵌合引自High-Resolution Imaging of Interaction Between Thrombus and Stent Retriever in Patients With Acute Ischemic Stroke J Am Heart Assoc . 2018 Jun 22;7(13):e008563.

以镍钛合金材质为载体，研究者们可使用有限元分析模拟取栓支架的性能表现、支架的径向支撑力、血栓和支架的嵌合能力、支架在血管中移动的摩擦力等参数综合分析。随着新的大血管血栓闭塞动物模型的出现(兔、犬)^[4][5]，取栓支架的研发实验更加便捷高效。随着取栓支架性能的不断改进，一系列新型取栓支架相继出现，比如适用于中等尺寸血管(MeVO)的三毫米直径支架取栓，如Trevo baby 和Solitaire X、更小的压握尺寸可以在0.017’’微导管系统输送的取栓支架(如Catchview Mini Stent Retriever，提高了M2或M3取栓的安全性)、更长的取栓支架(40mm)如Solitaire Platinum(有文献报道，可以提高取栓效率^[6])、完全可视的Trevo Provue、编织可调节的Tiger支架、近端部分闭环pREset支架、带有内通道的双层支架EmboTrap II支架、有多工作区域的ERIC支架、分阶段的Versi支架、Penumbra 3D取栓装置等。

随着科技进步，多种器材装置组合，支架取栓技术逐渐多样化。这些技术包括抽吸结合取栓(Solumbra)、支架取栓器辅助的真空锁定抽离(SAVE)技术、大口径球囊导管远端入路导管双抽吸支架取栓器为标准(Badass)方法、卒中抽吸-取栓器技术(ARTS)、近端球囊取栓术(ASAP)将支架收回到抽吸导管或支架取栓术中近端球囊闭塞并直接抽吸血栓(PROTECT-PLUS)^[7-12]、DAC导管推进取栓支架(Advancing the DAC over the Stent Retriever,ADVANCE)技术^[13]。这些取栓技术都涉及了抽吸导管、球囊导引导管等辅助器材的组合应用，且都报告了较高的再灌注率、较高的首次再通率、较低的尝试次数和/或较低的远端栓塞率。此外，还有困难取栓的双支架技术，比如双Solitaire支架机械取栓术^[14]、交叉双支架取栓技术^[15]等。常规股动脉路径困难的情况下，随着通路产品的进化，性能优异通过性强的血管鞘的出现，经桡动脉路径取栓成为可能，随着血管缝合器的普及使用和复合手术的开展，经颈动脉路径进行机械取栓术提高了困难路径取栓治疗的成功率^[16][17]。

随着五大临床试验的研究和荟萃分析，以及DAWN研究和Deffuse3研究，表明早期血管内支架取栓治疗可以改善急性缺血性卒中患者90d功能预后[改良的Rankin量表(Modified Rankin Scale,mRS)评分0~2分,OR 2.43,95%CI 1.91~3.09]，且不增加颅内出血和死亡的风险。

这些强有力的证据把急性缺血性卒中的治疗推向一个新的时代：从标准静脉溶栓治疗转变成静脉溶栓基础上的血管内治疗。各国指南迅速跟进，美国缺血性卒中急性期治疗指南更新^[18]，中国卒中学会组织国内本领域专家也制定了《急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2018》^[19]。支架取栓作为一个新型技术，可以将脑栓塞患者的救治时间窗延长到24小时，对于颈内动脉、大脑中动脉等前循环大血管闭塞证据充分疗效确切。欧洲美国相继发布专家共识，建议急性缺血性卒中介入支架取栓治疗为首选治疗方法。

支架取栓具有快速再通，更低的出血转化率及更宽的时间窗等优点。前循环急性缺血性卒中血管内支架取栓的有效性已经得到证实，对于急性椎-基底动脉闭塞的患者，血管内支架取栓虽然取得了一定的效果，但是否优于药物治疗，缺乏RCT循证医学证据，仍有待考量。我国学者牵头的BAOCHE和ATTENTION研究为后循环的取栓治疗提供了高级别的临床证据。

超24小时取栓已经成为研究探索的热点问题^[20]，另外ASPECT评分小于 6 分的3~5分的大核心梗死中等血管取栓^[21]、低NIHSS评分后循环取栓^[22]、MeVO取栓^[23]等亦在探索。支架取栓适应症在未来将不断拓展，使更多的AIS患者获益，应成为神经介入研究的方向。

【参考文献】

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作者介绍

沈才锋

天津医科大学中新生态城

神经外科主治医师。

毕业于青海大学医学院临床医学专业，发表SCI多篇。
专业擅长：脑梗死、脑外（脑出血、脑外伤、脑肿瘤）、脑血管病等疾病的治疗。

专家介绍

魏铭

天津市环湖医院

医学博士，主任医师，天津医科大学、天津大学硕士研究生导师。

天津市环湖医院脑血管病融合病房科主任。美国芝加哥拉什医学中心（Rush University Medical Center）神经外科脑血管病中心访问学者。

专业方向为脑血管病的介入治疗，如颅内动脉瘤和脑血管畸形的介入治疗，缺血性脑血管病颈动脉、椎动脉等颅内外支架植入，急性脑梗的动脉取栓，脑静脉性疾病如良性颅内压增高的介入治疗。

致力于神经介入技术和材料的创新性研究，参加多项国家级及省部级科研项目、承担天津市科技支撑重点项目一项，天津市卫健委科技攻关项目一项，发表SCI论文10余篇、中华系列杂志论文3篇。获天津市科技成果一项，天津市科技进步奖一项，获得发明专利一项。中国卒中学会神经介入分会青年委员，北京市神经内科学会青委会常委。