【原】指南共识 l 2022欧洲ESE：免疫检查点抑制剂内分泌相关不良反应指南（推荐）**

CK医学Pro 2022-12-26 发布于北京

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CK注：在我院肿瘤免疫治疗相关不良反应的MDT中，我经常强调三个有别于其他系统不良反应的理念：

内分泌不良反应发生后免疫检查点抑制剂（ICI）治疗多数无需停用，偶尔严重内分泌事件（危象）时也仅考虑暂停，处理完危象后可恢复ICI；
内分泌腺体功能损伤的治疗，不以恢复腺体功能为目标，替代（如胰岛素、甲状腺激素、垂体激素）即可，因此绝大多数情况无需考虑大剂量糖皮质激素来解决内分泌腺体损伤；
内分泌腺体损伤多数持续存在（除短暂甲状腺炎），需要终身替代；在未来肿瘤治疗大幅延长生命周期时，需要考虑到内分泌功能减退慢性并发症的管理，比如糖尿病并发症；

这些理念中的一部分，终于也出现在新版2022ESE的指南中。

指南共识 l 2022 l 欧洲内分泌学会ESE

免疫检查点抑制剂内分泌相关不良反应

临床实践指南

编译：陈康

摘要

免疫检查点抑制剂(ICI)已经彻底改变了癌症治疗，但与严重的自身免疫内分泌疾病有关，这给诊断和治疗带来了挑战。本指南的目的是根据建议的GRADE系统，为临床医生提供ICI诱导的内分泌副作用患者治疗和随访的最佳循证建议。由于这些药物的使用时间相对较短，很少有大型系统研究。需要采用系统的方法进行诊断、治疗和随访，包括在每个治疗周期前进行内分泌功能基线检测。指南结论是，除了严重的甲状腺眼病和影响视路器官的垂体炎之外，没有明确证据表明高剂量糖皮质激素治疗内分泌毒性的获益。除甲状腺炎外，无论是否停用ICI，大多数内分泌功能障碍似乎都是永久性的。因此，内分泌疾病的发生并不意味着需要停止ICI治疗。

介绍

在过去的十年里，免疫检查点抑制剂(ICI)已经彻底改变了肿瘤治疗。这些药物是针对利用免疫反应的免疫系统各种细胞类型上存在的特定细胞表面分子(检查点)的单克隆抗体。通过释放这些内源性免疫片段，可以发生癌细胞的免疫识别和破坏。在恶性黑色素瘤和肺癌等高侵袭性癌症中，ICI治疗显著提高生存率(1,2,3)。然而，这些获益是以自身免疫副作用为代价的，这些副作用会影响许多组织，包括内分泌腺。

目前，两种最常靶向的免疫检查点是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)(图1)。CTLA-4在调节性T细胞(Tregs)的细胞表面组成型表达，而其在常规T细胞上的表达是诱导性的(4)。CTLA-4与CD28竞争结合抗原呈递细胞上的CD80或CD86，从而抑制免疫活化(图1)。PD-1作为属于免疫球蛋白超家族的细胞表面受体发挥作用，并结合两个配体，即程序性死亡配体1和2 (PD-L1和PD-L2)。PD-L1在多种组织和细胞类型的细胞表面表达，包括肿瘤细胞。PD-L2主要局限于造血细胞。在相当大比例的癌症患者中，阻断CTLA-4、PD-1和PD-L1的单克隆抗体具有持久的抗肿瘤作用(5)。

图1 免疫检查点抑制剂的作用机制

左侧:显示T细胞的启动阶段。抗原呈递细胞(APC)通过使用其主要组织相容性复合体(HMC)呈递肿瘤抗原来激活幼稚T细胞，该复合体可被T细胞受体(TCR)识别。可能的抑制信号被抗PD-L1、抗PD-1和抗CTLA-4阻断。

右图:活化的T细胞浸润肿瘤组织。在那里，它识别启动免疫攻击的肿瘤抗原。可能的抑制信号被ant-PD-1和抗PD-L1阻断。

首个注册用于人类的ICI是ipilimumab（伊匹木单抗），一种抗CTLA-4抗体，于2011年批准用于转移性黑色素瘤(6)。此后，美国FDA和欧洲药物管理局(EMA)均批准了多种其他单克隆抗体，作为单一疗法或与其他ICI或常规化疗的联合疗法(7)。根据肿瘤类型、分期和可切除性，ICI可用作一线、二线或三线治疗，甚至用于辅助或新辅助治疗。其适应症常与各种肿瘤特异性特征有关，如PD-1/PD-L1表达、微卫星不稳定性、B-RAF原癌基因(BRAF)状态(8)，以及肿瘤突变负荷(9)。

目前，CTLA-4抑制剂ipilimumab、PD-1抑制剂nivolumab、pembrolizumab和cemiplimab和PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（atezolizumab）、阿维单抗（avelumab）和杜伐单抗（durvalumab）均经FDA和EMA批准。补充表1总结了其使用的主要领域(参见补充材料在本文末尾给出)。截至2021年12月，这7种抗体已在约50种不同适应症的18种癌症中获得批准。目前，已有一种组合(ipilimumab和nivolumab)被批准用于治疗黑色素瘤。

与免疫疗法相关的不良事件类型与传统癌症疗法的不良事件类型有根本不同(10,11)。最常见的不良事件包括结肠炎、肺炎、肝炎和皮肤表现，其次为垂体和甲状腺内分泌紊乱(12)。幸运的是，大多数不良事件为轻度(不良事件通用术语标准/CTCAE严重程度为1级和2级)。免疫相关的不良事件可能导致受影响器官的慢性破坏和永久功能丧失。在大多数情况下，不良事件在最初数周或数月内发生，但也可能在ICI治疗期间的任何时间发生，甚至在治疗停止后(12)。免疫相关不良事件患者对ICI的总体肿瘤反应率是否更高仍在深入研究中。最近发表的研究和系统荟萃分析发现，抗PD-1抑制剂诱导的免疫相关不良事件(包括内分泌AE)与非小细胞肺癌患者(13) 、肝细胞癌(14)、以及其他类型的癌症(15)的改善无进展生存期和总生存期密切相关。

在此，将重点关注ICI诱导的内分泌疾病的治疗和随访建议，因为最近发布的指南未充分涵盖这些方面(4,16,17,18,19,20,21)。

内分泌副作用的诊断

提示内分泌不良作用的症状和体征可能在ICI治疗开始后、ICI治疗整个过程中和ICI治疗终止后短暂出现。体征和症状多样，与受影响的内分泌器官有关(22)。有时很难将内分泌疾病的症状和体征与癌症本身或与ICI联合使用的其他治疗的影响进行区分。例如，虚弱、疲劳、出汗增多、心动过速、体重变化、烦渴、恶心、呕吐和腹痛都与内分泌紊乱有关，但在接受细胞毒性药物治疗的癌症患者中也很常见(10,17,23)。因此，激素水平的生化监测对于正确诊断是必不可少的，特别是对于具有新的或增加的体征和症状如疲劳和虚弱的患者(24)。

到目前为止，国家和国际内分泌和肿瘤科学协会已经发布了至少六个关于ICI内分泌并发症的英文指南(表1)。在内分泌检测频率、如何诊断甲状腺功能障碍和肾上腺功能不全的建议方面，指南之间存在一些差异和不一致。根据这些指南，建议采用以下检测方案。

表1根据各种指南，推荐使用免疫检查点抑制剂诊断患者内分泌并发症

25OHD，25羟基维生素D；ACTH，ACTH；Ca, 钙；DI，尿崩症；FBC，全血细胞计数；FSH，卵泡刺激素；fT3，游离三碘甲腺原氨酸；fT4，游离甲状腺素；GADA，谷氨酸脱羧酶自身抗体；HBA1c，糖化血红蛋白；IAA、胰岛素自身抗体；IA2A，酪氨酸磷酸酶相关抗原2自身抗体；IGF-1，胰岛素样生长因子1；LH，促黄体生成素；Mg，镁；n/a，不可用，PRA，血浆肾素活性；PRL，催乳素；PTH，甲状旁腺激素；p，磷酸盐；TFTs，甲状腺功能检测；TG，甲状腺球蛋白；TPO，甲状腺过氧化物酶；TRAb、TSH受体抗体；促甲状腺激素TSHT3，三碘甲腺原氨酸；ZnT8A，锌转运体自身抗体。

基线最小化检测:晨间(8:00-9:00:00)促甲状腺激素(TSH)、游离甲状腺素(fT4)、皮质醇(注意近期或当前的糖皮质激素治疗)、葡萄糖和电解质(Na，K，Ca)。这些检测应每4-6周重复一次，最好在每个治疗周期开始前进行。

全面基线评估:晨间(8:00-9:00:00)ACTH(ACTH)、黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(绝经前女性)、睾酮(男性)、催乳素和糖化血红蛋白(HbA1c)。

应在所有患者中进行基线最低限度检测，当垂体炎风险增加时，例如当单独使用ipilimumab或与PD-1抑制剂联合使用时，应使用综合检测。对于特定内分泌疾病的诊断，可按照以下各小节中的建议进行额外检查。

临床问题、资格标准和终点定义

在本指南过程开始时，委员会成员制定了有关ICI相关内分泌疾病治疗和随访的临床问题。补充表2汇总了构成系统文献检索和综述基础的临床问题。

评估接受ICI治疗的癌症患者中ICI相关内分泌不良事件的患病率和治疗的队列研究符合纳入条件。符合条件的研究包括成年患者(> 18岁)。所有癌症亚型均符合条件，对此，使用ICI进行治疗已获得FDA和EMA的批准。ICI治疗包括:

抗CTLA-4 (ipilimumab)、
抗PD-1(nivolummab、pembrolizumab、cemiplimab)、
抗PD-L1 (atezolizumab、avelumab、durvalumab)
Ipilimumab和nivolummab联合治疗。

未考虑ICI联合化疗或ICI联合靶向治疗。为了避免选择偏倚，仅将报告10例或以上患者的研究视为合格。符合条件的研究限于作者熟悉的语言。

考虑了以下与ICI治疗相关的内分泌不良状况:

垂体炎、
甲状腺疾病(Graves病、甲状腺炎、甲状腺功能减退、甲状腺眼病)、
肾上腺功能不全、
糖尿病、
甲状旁腺功能减退
多内分泌综合征。

干预措施分为三个不同的类别:

治疗内分泌疾病的药理剂量糖皮质激素治疗(泼尼松龙、地塞米松)
激素替代治疗(氢化可的松、左旋甲状腺素、胰岛素、睾酮/雌激素、去氨加压素)或抗甲状腺药物
ICI治疗的剂量调整、维持或终止。

对照定义为无干预或最佳支持性护理。此外，考虑在无干预的情况下进行研究，以了解内分泌疾病的自然病程。

结局指标为不良事件的恢复情况、持续性或永久性器官功能障碍、住院情况和不良事件相关死亡率。纳入研究的详情见补充表3，等级评估见补充表4。

一般性推荐

基于小组共识，达成了以下一般性推荐:

R 1.1 推荐，控制的内分泌疾病不是起始和/或继续ICI治疗的禁忌症(++00)。

R.1.2 对于严重甲状腺眼病或垂体炎伴视交叉或视神经压迫等可能中断ICI的情况，推荐在肿瘤学和内分泌学之间进行讨论(30);对于其他内分泌异常，无需中断或停止ICI治疗(++00)。

R.1.3 对于持续和/或多发性内分泌缺陷且肿瘤预后良好的患者，内分泌专科医生应参与持续的内分泌评估治疗，孤立性甲状腺功能减退症除外，该疾病可由其他医疗专业人员管理，如初级保健医生或治疗肿瘤专科医生(良好临床实践)。

R.1.4 推荐为ICI诱导的内分泌功能障碍患者提供有效管理病情的充分教育和培训，包括提供适当的口头和书面指导，说明如何在患病期间调整药物治疗。

关于特定内分泌疾病的推荐

垂体

治疗和随访推荐

R 2.1 对于因疑似肾上腺危象而接受ICI治疗的急性不适患者，推荐使用大剂量糖皮质激素，更具体地说，静脉或肌肉注射100 mg氢化可的松，然后每6小时50 mg并进行液体复苏(48)(良好临床实践)。

R 2.2 推荐不要使用大剂量糖皮质激素治疗垂体炎，但视交叉压迫或其他严重压迫症状除外。(++00)

R 2.3 对于垂体炎和经证实的ACTH缺乏症患者，推荐采用标准糖皮质激素替代治疗。大多数患者在每日服用15–25mg氢化可的松(分两次或三次)后良好管理 (40)(良好临床实践)。

R 2.4 推荐在未对垂体-肾上腺功能进行正式评估的情况下，不要突然停用高剂量糖皮质激素替代治疗，即使停用ICI治疗的情况下(良好临床实践)。

R 2.5 推荐对fT4降低或正常低限水平的垂体炎患者进行甲状腺激素替代治疗(良好的临床实践)。

R 2.6 建议考虑在接受低剂量替代治疗的患者中定期减量和停用左旋甲状腺素，以评估甲状腺功能是否已恢复(+000)。

R 2.7 建议在肿瘤预后不良的情况下不要直接纠正性腺功能障碍(良好的临床实践)。

R 2.8 建议在垂体炎伴持续性和确诊的促性腺激素分泌不足的情况下，用睾酮(男性)，以及雌激素和孕激素(育龄女性)替代性腺激素(良好的临床实践)。

R 2.9 对于存在活动性恶性肿瘤的垂体炎患者，推荐不要治疗GH缺乏症。

R 2.10 推荐对垂体炎和确诊的DI患者给予去氨加压素(良好的临床实践)。

R 2.11 推荐对垂体激素缺乏症患者，尤其是ACTH和血管加压素缺乏症患者，在患病期间进行糖皮质激素和/或去氨加压素治疗管理方面的适当和定期培训(“病期规则”)(良好临床实践)。

甲状腺

治疗和随访推荐

R 3.1 推荐不要使用大剂量糖皮质激素治疗甲状腺炎；但严重甲状腺毒症伴严重甲状腺眼病除外(+000)。

R 3.2 推荐可以在不进行治疗的情况下监测临床和生化轻度甲状腺毒症或甲状腺功能减退的病例(良好临床实践)。

R 3.3 推荐在有症状的甲状腺毒症中使用β-受体阻滞剂(良好临床规范)。

R 3.4 在fT4低于参考下限且TSH > 10 mIU/L的情况下，推荐用左旋甲状腺素对原发性甲状腺功能减退症替代(+++00)

R 3.5 对于接受ICI治疗、TSH介于4–10 mIU/L且fT4正常的患者，推荐不要常规用左旋甲状腺素替代(+000)。

R 3.6 如果ICI停止，仍需持续监测甲状腺功能(TSH和fT4)，但频率可较低(如每6-12个月一次，以及如果出现甲状腺功能障碍的症状和体征)。

胰岛

诊断和治疗建议

R 4.1 推荐根据当前指南对出现DKA的患者进行静脉胰岛素和液体复苏(93)(良好临床实践)。

R 4.2 推荐不要使用大剂量糖皮质激素治疗ICI诱导的DM (+000)。

R 4.3 ICI诱导的胰岛破坏所致的持续性DM，推荐使用s.c .胰岛素治疗 (++00)。

R 4.4 考虑到年龄和预后，不推荐在ICI诱导的DM发病后的第一年内进行常规并发症筛查。

R 4.5 推荐对DM患者进行适当和定期的培训，针对病情管理和治疗(包括饮食和体力活动) (良好临床规范)。

肾上腺

治疗和随访推荐

R 5.1 推荐不要使用大剂量糖皮质激素治疗原发性肾上腺功能不全(+000)。

R 5.2 对于已证实的原发性肾上腺功能不全患者，推荐采用标准糖皮质激素替代治疗(良好临床实践)。

R 5.3 对于已证实的原发性肾上腺功能不全患者，推荐采用标准盐皮质激素替代治疗(良好的临床实践)。

R 5.4 推荐不要在未正式检查肾上腺功能的情况下突然停止糖皮质激素和/或盐皮质激素替代治疗，即使ICI已经停止(良好的临床实践)。

R 5.5 推荐对原发性肾上腺功能不全患者进行适当和定期的培训，使其了解如何在患病期间管理糖皮质激素治疗(“病期规则/Sick Day Rules”)(良好临床规范)。

甲状旁腺

治疗推荐

R 6.1 推荐不要在接受ICI治疗的患者中使用大剂量糖皮质激素治疗甲状旁腺功能减退症；推荐给予与治疗其他原因引起的甲状旁腺功能减退相同的治疗(++00)。

R 6.2 推荐不要使用重组PTH治疗甲状旁腺功能减退症。

多内分泌腺病

多内分泌腺病通常出现在ICI治疗后，一般自身免疫性内分泌疾病也是如此。总体而言，15-30%的1型糖尿病患者会有另一种自身免疫性疾病，最常见的是自身免疫性甲状腺疾病(119)，在自身免疫性原发性肾上腺功能不全的情况下，三分之二的病例中可见多内分泌腺病(120,121)。ICI诱导的多内分泌腺病最常见的是甲状腺疾病和其他内分泌疾病的组合；垂体炎、1型糖尿病或原发性肾上腺功能不全。