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虽然目前已经有很多文献报道了ramelteon的全合成，但是这些工作或多或少都存在路线长、产率低、原料不易得等问题，利用金属催化的策略可将产率提升到17%，ee值99.9%，并且只需要六步。 
(3) (a) Uchikawa, O.; Fukatsu, K.; Tokunoh, R.; Kawada, M.; Matsumoto, K.; Imai, Y.; Hinuma, S.; Kato, K.; Nishikawa, H.; Hirai, K.; Miyamoto, M.; Ohkawa, S. Synthesis of a Novel Series of Tricyclic Indan Derivatives as Melatonin Receptor Agonists. J. Med. Chem. 2002, 45, 4222−4239. (b) Ohkawa, S.; Uchikawa, O.; Fukatsu, K.; Miyamoto, M. Tricyclic Compounds, Their Production and Use. US 6034239, March 7, 2000. (c) Yamano, T.; Yamashita, M.; Adachi, M.; Tanaka, M.; Matsumoto, K.; Kawada, M.; Uchikawa, O.; Fukatsu, K.; Ohkawa, S. Approach to the Stereoselective Synthesis of Melatonin Receptor Agonist Ramelteon via Asymmetric Hydrogenation. Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 184−190. (d) Sakya, S. M.; Li, J.; Liu, K. K.-C. Synthetic Approaches to the 2005 New Drugs. Mini- Rev. Med. Chem. 2007, 7, 429−450. (e) Yamashita, M.; Yamano, T. Synthesis of Melaton in Receptor Agonist Ramelteon via Rh-catalyzed Asymmetric Hydrogenation of an Allylamine. Chem. Lett. 2009, 38, 100−101.(4) Zhang, X.; Yuan, W.; Luo, Y.; Huang, Q.-Q.; Lu, W. Stereoselective Synthesis of Melatonin Receptor Agonist Ramelteon via Asymmetric Michael Addition. Heterocycles 2012, 85, 73−84.(5) Fu, X. D.; Guo, X. Q.; Li, X. W.; He, L. D.; Yang, Y. S.; Chen, Y. X. Synthesis of the Melatonin Receptor Agonist Ramelteon Using a Tandem C-H Activation-Alkylation/Heck Reaction and Subsequent Asymmetric Michael Addition. Tetrahedron: Asymmetry 2013, 24, 827−832.(6) Xiao, S.; Chen, C.; Li, H.; Lin, K.; Zhou, W. A Novel and Practical Synthesis of Ramelteon. Org. Process Res. Dev. 2015, 19, 373−377.(7) Gao, S.; Qian, G.; Tang, H.; Yang, Z.; Zhou, Q. Three-Step Total Synthesis of Ramelteon via a Catellani Strategy. ChemCatChem 2019, 11, 5762−5765.
反应的第一步是羟基苯乙酮在铱催化下的Ishii O-烯基化反应，反应需要1%mol的铱催化剂，产率达到85%。第二步是Wilkinson催化剂催化下的C-H活化与烯加成过程，首先加入苄胺与羰基形成亚胺，作为导向基，接着在铑作用下进行C-H活化，最终得到的是苯并二氢吡喃环。接着，中间体4经过Mannich反应，再在硫酸作用下成环得到五元环酮。 
第四步是经典的Horner−Wadsworth−Emmons反应，以77%的产率得到的氰基乙烯单元。 
第五步在铜催化下，对氰基乙烯的选择性还原，立体选择性完全取决于配体，在实验的几种催化剂中L2的催化效果最好。
最后一步是氢气环境下的还原，氰基还原为氨基，并原位和丙酸酐形成丙酰胺。 
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