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本期专家 孟祥姣 教授 山东省肿瘤医院 胸部放疗四病区主任 多年来，医学发展让肿瘤不再是令人手足无措的疾病。靶向治疗率先在非小细胞肺癌领域取得突破进展，显著提高了驱动基因阳性人群的生存期和生活质量，而免疫治疗的出现，则是改写了整个肺癌患者的命运。 如今，免疫治疗在肺癌领域研究进展迅速，为患者带来了生存获益。不过也有患者为此犯了难，不清楚自己是否可以使用免疫治疗，不知道自己该如何选择这些免疫药物，今天孟教授就来为大家解答这些疑惑。 01 免疫治疗，让肿瘤细胞无处可逃！ 在每个人身体内都有一道“长城”——免疫系统，来保护人体免受病原微生物（病毒、细菌等）或者肿瘤细胞的侵害。 而肿瘤细胞会躲过免疫系统围追堵截，造成免疫逃逸，从而生长扩散。免疫治疗就是通过改善人体免疫系统功能，从而去消灭肿瘤细胞的一系列免疫相关的治疗。 免疫治疗有多种不同的方式，包括免疫检查点抑制剂治疗（如PD-1单抗、PD-L1单抗、CTLA-4单抗）、免疫细胞输注（如CAR-T细胞、TCR-T细胞、DC/CIK细胞）、肿瘤疫苗、细胞因子治疗、免疫增强剂等。今天我们主要来聊一聊免疫检查点抑制剂治疗，PD-1单抗和PD-L1单抗。 免疫检查点抑制剂是如何杀伤肿瘤细胞的呢？ 正常情况下，免疫检查点能够负向调控机体的免疫反应，防止身体过度免疫。这一作用主要通过CTLA-4、PD-1/PD-L1途径发挥作用。CTLA-4途径诱导、活化T细胞的细胞周期停滞和凋亡，PD-1/PD-L1途径抑制T细胞的激活、增殖和细胞因子的产生[1]。 然而，肿瘤可以通过激活免疫检查点和抑制T细胞反应来实现肿瘤的免疫逃逸。 免疫检查点抑制剂通过解除PD-1或PD-L1免疫检查点对T细胞活化和增殖的抑制作用，增强抗肿瘤免疫反应，恢复T细胞对肿瘤的杀伤功能，从而抑制肿瘤的发生发展[2]。 简单来说，PD-1和PD-L1就是免疫细胞与正常细胞之间的“暗号”，肿瘤细胞学会了这个暗号，披上“自己人”的伪装，就躲过了免疫系统的追杀。而免疫检查点抑制剂就是将暗号都阻断，让肿瘤细胞的伪装失去作用。
图片来源：参考文献[3] 02 包揽肺癌全阶段治疗 让更多患者受益 如今，关于免疫治疗的研究、创新药物的研发都在如火如荼的进行中，免疫治疗也不再拘泥于肺癌晚期治疗，而是被应用在各个治疗阶段中。 晚期非小细胞肺癌一线免疫治疗 最早的KEYNOTE-024研究结果表明，免疫单药对比化疗能显著延长患者的无疾病进展生存期（10.3个月vs.6.0个月）及总生存期（30个月vs.14.2个月）[4]。 这项研究使免疫药物在2018年被FDA批准用于PD-L1≥50%的转移性晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗。 随后众多研究也验证了免疫药物联合化疗能为晚期非小细胞肺癌患者带来更长的生存获益。 如ORIENT-11 研究，其结果显示信迪利单抗联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌的效果显著优于单纯化疗，且联合化疗组患者的中位无进展生存期时间长于单纯化疗组（8.9个月vs. 5.0个月）[5] 。 据此，信迪利单抗获得了《2022CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》IV期无驱动基因非鳞癌非小细胞肺癌的I级推荐。 晚期非小细胞肺癌后线免疫治疗 CheckMate-078研究入组的患者主要是中国患者，按照2∶1的比例随机接受免疫药物和多西他赛治疗。结果显示非鳞状非小细胞肺癌组中位总生存期为11.9个月、10.2个月；鳞状非小细胞肺癌患者中位总生存期分别为12.3个月、9.6个月。PD⁃L1≥1%组中位总生存期为12.3个月vs.7.9个月[6]。 基于这项研究，中国在2018年6月15日批准免疫治疗用于晚期非小细胞肺癌患者的二线治疗。 III期不可切除的非小细胞肺癌免疫治疗 PACIFIC研究入组了不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌患者，在同步放化疗基础上，未出现进展的患者随机分为两组，用免疫药物与安慰剂维持治疗1年。两年生存率分别为66.3%、55.3%，3年生存数据生存率为57.0%、43.5%[7]。 基于这项研究结果，我国国家药品监督管理局批准免疫药物用于在接受铂类药物为基础的化放疗同步之后未出现疾病进展的不可切除的、Ⅲ期非小细胞肺癌患者的维持治疗。 新辅助免疫治疗 在2022年V3版《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》中首次将免疫联合化疗的新辅助治疗写入指南。CheckMate-816研究显示，IB期至ⅢA期可手术的非小细胞肺癌患者在术前使用免疫联合化疗的新辅助治疗完全缓解率可达24.0%，病理缓解率为36.9%；而单用化疗完全缓解率仅为2.2%，病理缓解率仅为8.9%[8]。 在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，一项单臂、前瞻性II期INCREASE试验探索了在可手术患者术前进行放化疗联合双免疫药物新辅助治疗的疗效。其结果显示，病理完全缓解率为63%，主要病理缓解为79%[9]，显著提高了新辅助免疫治疗的疗效，并开创了新的治疗策略。 术后辅助免疫治疗 IMpower010是一项随机、开放标签、全球多中心Ⅲ期研究，是首个证实辅助免疫治疗达到阳性终点的Ⅲ期研究[10]。 该研究纳入了1280例接受完全性切除手术和辅助化疗后的Ⅱ-ⅢA期非小细胞肺癌患者，对比PD-L1单抗与最佳支持治疗的疗效与安全性。结果显示，PD-L1单抗显著延长了患者的无病生存期（中位无病生存期42.3个vs35.3个月）。在PD-L1≥1%的Ⅱ-ⅢA期患者中，PD-L1单抗治疗组的生存获益明显优于对照组，三年无病生存率分别为60.0%，48.2%。 基于IMpower010研究结果，美国食品药品监督管理局(FDA)和中国国家药品监督管理局(NMPA)先后批准PD-L1单抗用于PD-L1≥1%的Ⅱ-ⅢA期NSCLC病人接受手术和含铂化疗后的辅助治疗。 小细胞肺癌免疫治疗 近些年，免疫治疗药物的初始经验使得小细胞肺癌的治疗出现了新的机会。部分免疫检查点抑制剂的临床试验已经证实了其在小细胞肺癌方面的有效性及安全性。 在一线治疗中，Ⅲ期临床研究 IMpower133 结果表明，阿替利珠单抗联合卡铂和依托泊苷方案较化疗方案改善患者的中位无进展生存期(5.2 个月 vs4.3 个月)和中位总生存期(12.3 个月 vs 10.3 个月)[11]。 CASPIAN 研究结果显示，度伐利尤单抗联合化疗比起化疗，可以显著延长初治的广泛期小细胞肺癌患者的中位总生存期(12.9 个月 vs 10.5 个月)[12]。 我国一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，CAPSTONE-1研究公布了阿得贝利单抗( PD-L1单抗)联合化疗组的患者中位无进展生存期为 5.8 个月，安慰剂联合化疗组患者则为 5.6个月 [13]。 在今年的美国临床肿瘤学会( ASCO)会上 ASTRUM-005 研究也公布了数据：斯鲁利单抗( PD-1 单抗)联合化疗组在患者伴有肝转移和脑转移的情况下，中位总生存期达到了15.4 个月，单纯化疗组为10.9个月[14]。 基于以上多项研究结果的结果，目前美国国家食品药品监督管理局已经分别批准免疫联合化疗用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗[15]。 小贴士：肺癌免疫药物汇总
免疫治疗的出现曾改变了晚期肺癌患者的治疗格局，为患者们带来了长生存的希望。越来越多的免疫药物也从后线治疗突破到一线治疗，带来了更长的生存期、生存率。如今，免疫治疗更是进军围术期辅助治疗，甚至是挑战小细胞肺癌的难关，都为越来越多的肺癌患者带来生存获益，让肺癌患者们看到了“肺癌慢病化”的曙光。近几年，国产免疫药物异军突起，为患者们带来更多的选择，我们期待着越来越多优质的免疫药物研发出来， 造福肺癌患者。 专家介绍 孟祥姣 主任医师 山东省肿瘤医院 胸部放疗四病区主任 芝加哥大学访问学者 荣获中国肿瘤青年科学家奖 山东省齐鲁卫生与健康杰青人才 为首获山东省科技进步二等奖一项 主持国家自然科学基金两项 山东省临床肿瘤学会转化医学专委会主委 山东省临床肿瘤学会非小细胞肺癌分会副主委 山东省抗癌协会小细胞肺癌专委会副主任委员 中华医学会放疗专委会放射外科学组委员 Cancer Biology &Therapy（IF4.7)青年编委 Journal for ImmunoTherapy of Cancer（IF 13.751)等杂志审稿人 如果想和专家面对面交流，可以提前预约孟祥姣主任的门诊。 地址：山东省第一医科大学附属肿瘤医院门诊二楼一通道210诊室 时间：周一下午；周三上午；周五上午 别记错了哟！ 肺癌 相关好文 参考文献 内容制作 封面图片：觅健 责任编辑：觅健科普君 点击下方关注，了解更多抗癌知识 👇 |
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