温州市中心医院重症医学科 尤荣开（译）摘要 感染严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）,被诊断患有冠状病毒病-2019（COVID-19）的患者,在急性感染或住院后经常会出现一系列后遗症状。欧洲呼吸学会（ERS）旨在确定可能对患者生活质量（QoL）产生积极影响的后续治疗的最佳策略，成立了工作组，确定了八个临床问题并对其进行了优先排序。有针对性的文献检索将“长COVID”的时间定义为感染后1-6个月，并在患者随访中确定了临床证据。符合纳入标准的研究报告了急性感染特征与持续症状、随访期间的血栓栓塞事件以及肺生理学和影像学评估之间的关联。重要的，该指南审查了QoL后果、症状、残疾和家庭治疗随访等问题。总体而言，长COVID患者的后续治疗证据有限。 引言 2019年冠状病毒病（COVID-19）大流行已感染超过23亿人，并导致超过600万人死亡[1-4]。COVID-19的自然病程和长期后遗症，以及不良健康结果和对健康相关生活质量（HRQoL）的影响，尚不完全清楚[5,6]。 许多COVID-19患者恢复了原来的健康状况，但不确定多少比例的COVID-19幸存者有持续的症状，这对患者和医生提出了挑战[7,8]。这些长期后果被认为发生在约10%的感染者中[9]，其严重程度似乎各不相同，通常会影响多个器官。虽然主要症状通常是呼吸困难、疲劳和睡眠困难，但也有低烧、抑郁、焦虑以及心脏、肺和肾脏异常的报道[5]，并且没有关于如何定义2019冠状病毒病持久性后遗症的既定命名法。那些提议缺乏关于如何定义这种“状况”或如何对患者进行分层的明确标准[10-13]。 指导原则 国家健康与治疗研究所、苏格兰校际指南网络和英国皇家全科医师学院于2020年12月发布了关于COVID-19长期影响管理的快速指南（2021年11月更新）[14]。该指南将COVID-19后综合症定义为“在与COVID-19一致的感染期间或之后出现的体征和症状，持续超过12周，并且无法通过其他诊断来解释”。当症状持续6-12周时，建议转诊至COVID-19后综合征评估诊所。急性COVID-19体征和症状的特征是在诊断后最多4周内发生，而“长COVID”描述的是在急性COVID-19之后持续或发展的体征和症状，而“COVID-19后综合症”则包含那些有症状的人持续＞12周[14]。 英国国家健康研究所（NIHR）[15]表明，经历长期COVID的人可能表现出不同的临床表现，例如重症监护后综合症（相当于COVID-19后急性期）、病毒后疲劳综合症（如果疲劳是COVID-19后的主要症状）、永久性器官损伤（解释长期症状的潜在机制）和长期COVID-19综合征（相当于长期持续的COVID-19后阶段），假设COVID-19后症状的强度和持续时间各不相同，并且不是线性的或连续的[16]。在本声明中，我们使用术语“长期COVID”来纳入最需要临床随访的要素，并包括具有持续症状的COVID-19和COVID-19后综合征的亚组。 长COVID随访指南 由于在COVID-19后“病症”的肺部定义/术语方面缺乏循证指南和标准化，长期COVID的临床管理具有挑战性。法国呼吸医学会建议对感染后症状持续≥12周（第0天定义为入院日或症状开始日）的患者进行完整的肺部评估[17]。英国胸科学会指南支持根据急性COVID-19的严重程度以及是否提供重症监护病房（ICU）级治疗来评估出院后前3个月内COVID-19幸存者[18]。根据临床判断，针对重度和轻度至中度COVID-19组的判断建议在12周时对所有患者进行临床评估和心肺评估。根据12周评估的结果，患者要么接受进一步评估，要么出院。在此之前，建议在出院后4-6周对重症COVID-19患者进行呼吸、精神和血栓栓塞后遗症和康复需求的早期临床评估，定义为需要ICU或高依赖单元级治疗的患者或因重症肺炎住院的人、老年人和所有有合并症的人[18]。“老年人”的参数没有定义。由ERS/美国胸科学会（ATS）协调的国际工作组发布的关于住院和出院后康复的临时指南建议对受严重COVID-19影响的患者进行早期床边康复、评估出院时的氧气需求以及更全面的评估出院后6-8周的康复需求，包括身体和精神状态[2]。 有必要在出院后监测COVID-19患者，以了解长期影响的范围和严重程度。在本指南中，我们将重点关注急性COVID-19感染后1-6个月的长期COVID随访。我们将第0天定义为出院之日或症状开始之日。我们的目标是根据当前数据解决有关长期后果的有效预测因素的问题，以及与血栓栓塞事件、肺生理学、影像学和感染控制相关的最佳院后评估。此外，我们将评估有关认知和心理功能、生活质量（QoL）、残疾和家庭治疗的适当随访。 方法 该工作组由12名成员（包括一名早期职业成员）组成，他们是呼吸医学、肺生理学、放射学和结果评估方面的专家。工作组成员由主席根据他们的专业知识和国际代表性选出。 主席们列出了16个与COVID-19感染随访相关的临床重要主题。召开了两次工作组成员会议，根据临床紧迫性和工作组的共识选择了八个主题（表1）。工作组成员被分成小组来处理这些主题。所有问题都按照ERS指南规则进行了处理。指南基于系统的文献搜索（由信息专家进行）。未对证据进行荟萃分析和分级的完整系统评价，因此本文件不包含临床实践建议。针对每个问题的单独文献搜索均由专业图书馆员设计，并由工作组成员提供意见。截至2022年12月26日，在MEDLINE和Cochrane CENTRAL中进行了系统检索。有关完整的搜索策略，请参阅补充材料中的附录A。 表格1 该工作组解决的八个临床优先事项和问题
符合纳入标准的研究以英文发表，在成年人群中报告，以及住院和非住院患者出院后1-6个月的结果。病例报告和病例系列被排除在外，除非另有说明（补充材料附录B中的补充表S1）。研究选择于2021年4月完成。补充材料的附录C中提供了每个问题的PRISMA（系统评价和元分析的首选报告项目）图表。在一次虚拟会议（2021年5月）中进一步讨论了初步的个别小节，并进行了修订，直到所有合著者达成共识（2021年6月）。所有合著者都批判性地修改并批准了最终声明。 这份ERS声明结合了基于证据的方法、工作组成员的临床专业知识、系统的文献搜索和虚拟会议的批判性讨论。该声明按主题总结了相关文献和当前实践。它不为临床实践提供从头建议，但指出工作组成员在哪些方面同意已发布的指南。图1说明了工作组成员当前的做法。工作组的所有成员在项目启动前和手稿提交时都披露了他们的利益冲突。
图1 急性COVID-19感染后1-6个月长期COVID-19患者的管理的当前做法（基于表1中列出的八个临床重点和问题）。该图描述了工作组成员如何治疗COVID-19患者的当前做法，并不打算作为临床实践的建议。DLCO:肺对一氧化碳的扩散能力;ARDS：急性呼吸窘迫综合征；LDH：乳酸脱氢酶；IL：白细胞介素；（HR）CT：（高分辨率）计算机断层扫描；SPECT：单光子发射计算机断层扫描；DECT：双能计算机断层扫描；PH：肺动脉高压；PFT：肺功能检查；电压:肺泡容积;KCO：一氧化碳的肺转移系数；PTSD：创伤后应激障碍；（HR）QoL：（健康相关）生活质量；PR：肺康复。 临床问题1.是否存在可以预测长期后果的新型冠状病毒感染急性期临床特征？ （一）证据概述 关于COVID-19长期后果预测指标的可用数据很少。主要包括肺纤维化，表现为单次肺部呼吸一氧化碳弥散量（DLCO）降低、限制性综合征和持续性磨玻璃影（GGO），以及COVID后1-8个月的疲劳和/或焦虑[19]。最初，确定了4524条记录。纳入了12项符合条件的研究（一项回顾性队列研究和11项前瞻性研究）[8,19-29]，直接关注COVID-19发作后肺纤维化和持续症状的预测因素（补充材料中的附录C）。在这12项研究中，大多数报告了住院患者的情况，三项报告了住院和非住院患者的情况。没有研究只包括非住院患者。 纳入研究中报告的主要持续症状是疲劳（50-65%的患者）和焦虑/抑郁（20-40%）。COVID-19持续症状的危险因素，尤其是疲劳，与初始严重程度无关[19]，但与年龄、女性性别和感染第一周期间的症状数量有关[19]。并非在所有研究中都发现了这些结果[20]。很少有研究关注嗅觉和味觉的晚期分辨率。功能障碍的初始等级（全部或部分）、性别和鼻塞的存在似乎是潜在的预测因素[21]。 该分析中包含的绝大多数研究都集中在肺纤维化和降低的DLCO上。队列的大小和/或设计不允许计算或估计肺纤维化风险。H等人[22]报告（在114名住院患者中）三分之一的患者在出院后6个月进行的计算机断层扫描（CT）扫描中出现纤维化样病变。 在所有可能的因素中，年龄是最常见的长期后果预测因素[8,19]，这可能是因为老化的肺更容易发生纤维化反应，或者老年人可能患有亚临床间质性肺病，急性肺病加重感染[30]。在严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染的急性期出现急性呼吸窘迫综合征（ARDS）（OR13，95%CI3.3-55）和初始疾病的严重程度[8,22,23]是肺纤维化的两个预测因素，但这些数据也在ARDS的其他原因中得到证实。根据这些研究，作为肺纤维化预测指标的COVID-19严重程度是通过机械通气需求、通气持续时间、出院时的不透明度评分和住院时间来评估的[8,22]。已发现一些生物学参数与肺纤维化的高风险相关：入院时乳酸脱氢酶（LDH）水平高、T细胞水平低和白细胞介素6长期升高[24]。这些参数再次反映了疾病的严重程度，并表明免疫反应失调[25]。LDH已经被认为是肺损伤的标志[26]。 在关注DLCO降低的研究中，评估肺功能的时间在1到8个月之间变化，因此这些异常的长期结果仍然未知。至于肺纤维化，最初的疾病严重程度[23,27,28]通常通过氧合方式进行评估，有时通过重症监护严重程度评分和/或其他器官衰竭（例如肾衰竭）进行评估，这似乎是主要的危险因素。高流量氧疗和机械通气（有创和无创通气）与较高的扩散障碍风险相关（Huang等人的OR4.6[8]）。从生物学角度来看，在一个由55名患者组成的小队列中，入院时较高水平的D-二聚体是3个月时异常DLCO的独立预测因子[29]。 （二）结论 COVID-19的年龄、严重程度（通过一系列变量评估：氧合和呼吸机模式、ARDS和放射学数据）和一些生物学参数（D-二聚体、T细胞计数、LDH和白细胞介素6）似乎是影响因素异常DLCO和肺纤维化发生的最佳预测因子。相反，初始疾病的严重程度与症状的持续存在无关，而症状的持续存在似乎与性别、年龄或第一周内症状的数量有关。这些数据基于一些小型研究，需要在新的、更大规模的研究中得到证实。 临床问题2.哪些后续治疗与血栓栓塞事件相关？ （一）证据概述 高凝状态是COVID-19住院患者常见的血液学改变。临床表现包括静脉血栓栓塞症（VTE）、弥散性血管内凝血、肺微血管循环血栓和动脉血栓形成。系统的文献检索确定了1181项关于长期后果和患者随访的研究。纳入了六项符合条件的研究（三项前瞻性研究、两项回顾性研究和一项策略建议）[31-36]（补充材料中的附录C）。 四项研究检查了出院后的血栓形成率。在一项针对767名COVID-19患者的意大利后续研究中，51%的患者在出院后的中位时间为81天时仍报告出现症状，其中38%的患者D-二聚体水平升高[31]，其中包括两名无症状患者通过调查显著的D-二聚体升高发现肺血栓形成。在一项针对163名确诊COVID-19且未接受抗凝治疗的出院后患者的回顾性队列研究中，出院后第30天血栓形成（包括动脉和静脉事件）的累积发生率为2.5%（95%CI0.8-7.6%）；单独VTE的累积发生率为0.6%（95%CI0.1-4.6%）。由于出血率似乎具有相同的幅度，因此不推荐普遍的出院后血栓预防[32]。在152名患者的队列中，42天的随访显示了相似的数字[33]。在一项对33名出院未接受抗凝治疗的患者进行的为期6周的随访研究中，所有D-二聚体水平升高的患者都接受了超声双重扫描和通气/灌注扫描以排除VTE[34]，没有血栓栓塞并发症，也没有超声心动图损伤。因此，在没有其他血栓形成危险因素的情况下，COVID-19患者大多在没有预防性抗凝的情况下出院。如果在随访期间诊断为新发肺栓塞，则应按照肺栓塞指南对患者进行治疗[37]。 只有一项已确定的研究报告了COVID-19和VTE患者的长期结果。这项前瞻性观察研究评估了100名连续发生COVID-19的VTE患者在90天时的大出血和死亡的综合情况（66名患者住院，其中23名在ICU；64%为肺栓塞）[35]。死亡率（24%）和大出血（11%）很高。大多数并发症发生在前30天。大多数患者在出院时接受直接口服抗凝剂（52%）或低分子肝素（28%）。没有VTE复发。急性COVID-19期间肺栓塞患者的随访评估借鉴了肺栓塞指南[37]。 （二）结论 现阶段尚不清楚在重症COVID-19患者中表现出的肺血栓栓塞和炎症性肺微血管病[36]是否会导致慢性血栓栓塞性、肺动脉高压（CTEPH）或肺动脉高压等后遗症。对于出院后3-6个月在高分辨率CT上没有肺实质证据且肺功能测试（PFT）显示肺容量保持正常和DLCO正常或降低的持续劳力性呼吸困难患者，随访评估应包括超声心动图和根据建议的指南[18]，对比增强CT以确定显著的肺血管受累。由于对比增强CT不能排除CTEPH[38]，建议使用单光子发射CT或双能CT进行肺灌注研究，以排除有症状的COVID-19后患者的血管受累，即使在急性疾病期间没有肺栓塞病史[39]。正如之前的ERS/ATS指南所建议的，如果有明显肺动脉高压的证据，应考虑将患者转诊至专科肺动脉高压中心[40,41]。 临床问题3.哪些后续治疗与肺生理相关？ （一）证据概述 尽管SARS-CoV-2理论上可以在与普遍存在的血管紧张素转换酶2细胞膜受体结合后感染各种器官，但由于感染为空气传播特性，呼吸系统最常受到影响。关于急性期后的PFT，确定了1578条记录（补充材料中的附录C）。39项符合条件的研究（一项随机对照试验（RCT）、三项系统评价、11项前瞻性队列研究、七项回顾性研究、15项横断面研究和两个案例系列）[8,23,27-29,34,42-74]被包括在内。两项研究是纵向的[56,57]和11个前瞻性[23,44-48,56,57,59,60,74]，包括四个多中心[23,45,46,56]。 在测量静息PFT时，所有研究人员都寻求三个主要特征，即存在：1）阻塞性通气；2）限制性通气；3）肺气体交换障碍[8,23,27-29,34,42-60,66-68,73,74]。一些研究人员还研究了对体育锻炼的更综合反应，无论是使用6分钟步行测试（6MWT）[8,23,34,42-51,61,62,73,74]或心肺运动试验（CPET）[51,63-65]。用于定义支气管阻塞模式的主要参数是第1秒用力呼气容积（FEV1）/用力肺活量（FVC）比率。当无法测量TLC时，基于总肺活量（TLC）的减少或低FVC和高FEV1/FVC比率的组合，认为存在限制性模式。在一些研究中，残余容积减少也被认为是限制性模式的一部分。肺气体交换主要使用DLCO[8,23,27-29,34,42-50,52-60,73,74]。只有一项研究检查了肺对一氧化氮（DLNO）和DLCO的弥散能力[69]。疾病急性期后的最早时间点是1个月[27,42,73]，大多数研究报告的PFT为6周至4个月[23,28,29,42-51,53-60,66,67],很少有6个月[8,52,64]出院后或疾病发作。患者纳入标准在研究之间不一致。大多数研究包括住院患者，而两项研究涉及住院和非住院患者，只有一项研究是针对非住院患者进行的。既往患有慢性肺病的患者未被区分，因此很难将异常的PFT结果与COVID-19肺损伤或可能的既往疾病联系起来。报告数据的绝对值或预测值的百分比存在差异，只有少数报告绝对值和百分比。很少有研究采用全球肺功能倡议方法，使用正常阈值的下限来区分异常值，而大多数研究保留了TLC、FVC和预测值的80%德莱克，校正血红蛋白的DLCO不一致。所有研究都报告了40-65%的患者中DLCO降低的患病率相对较高，而限制性通气的患病率中等至高，而阻塞性通气的患病率极低。如果在出院后1个月发现DLCO改变的高患病率或疾病的发作部分是由与初始肺损伤相关的持续残留炎症引起的，则3个月和6个月时DLCO持续低值，即使在患有胸部CT正常化，提出需要进一步讨论[75]。DLCO是可及肺泡容积（VA）和肺部一氧化碳传输系数（KCO）的乘积；当VA或KCO或两者都减少时，理论上会发生DLCO改变[76]。因此，破译VA和KCO作为降低DLCO的原因对于推断具有间质异常或肺血管异常的潜在肺结构变化至关重要。如果DLCO在所有评估PFT的研究中都进行了测量，但很少报告VA和KCO，因此损害了有关肺部气体传输受损的病理性质的关键信息。剖析降低DLCO的潜在机制的另一种方法是同时测量DLNO和DLCO。该测试仅在少数中心可用，这可能解释了COVID-19患者DLNO论文的稀缺性。 （二）结论 从目前可用的文献[70-72]来看，PFT平均在COVID-19发病后3个月进行。PFT测量至少包括静态肺容积，最好是TLC测量、呼气流速和DLCO大多数研究者认为评估是评估COVID-19患者长期肺功能后遗症的有用工具。全球统一努力：1）表达结果；2）选择异常标准；3）完善患者的纳入标准；4）前瞻性调查肺功能；5）多个中心仍然不足。所有研究都一致认为COVID-19患者肺气体交换改变的高患病率是PFT异常的主要特征。大多数工作组成员提供血红蛋白校正后的DLCO结果，以及VA和KCO，这有助于读者破译改变肺部气体交换的根本原因。使用DLNO和DLCO同时测量的大型国际多中心试验可以提供更多有用的信息。 临床问题4.哪些后续治疗与影像学相关？ （一）证据概述 14项符合条件的研究：9项前瞻性队列研究、4项回顾性研究和1项横断面研究）[19,22,43,45,47,52,77-84]被纳入COVID-19患者的影像学随访，在搜索了1300条初始记录之后（补充材料中的附录C）。少数研究报告说，尽管没有症状，但出院时放射学的持续异常率很高[19,52,77-80]。事实上，我们知道肺炎的放射学治愈比临床转化慢。进一步的研究旨在报告3个月和6个月CT时肺部异常[22,43,45,52,81,82]。对3-6个月时CT放射学异常的研究可能高估了持续异常的真实频率，因为没有系统随访的研究将偏向于患有严重疾病和持续症状的患者。只有四项研究还包括非住院患者。事实上，在急性期有广泛影像学异常以及疾病严重程度的临床实验室标志物发生严重改变（包括入住ICU和住院时间更长）的患者的CT扫描中更常观察到残余肺部病变[22,52,83]。 CT异常的纵向行为主要反映了弥漫性肺泡损伤和机化性肺炎的时间演变，即COVID-19肺炎的主要病理模式[84]。GGO是3个月CT中最常见的发现，其次是实质带、小叶周围混浊和小叶间隔增厚不足。据观察，这些CT异常会随着时间的推移而减少[22]，而随着更多纵向数据的积累，是否完全消失仍在调查中。有趣的是，GGO的范围可能会逐渐增加，密度会逐渐降低[22]。“纤维化”或“纤维化样”变化等术语出现在文献中，但在实际使用和解释患者管理时仍不合理。在3个月的随访中，肺纤维化的CT特征被解释为高达47.1%[47]。H等人[722]。报道了一个由114名接受6个月随访CT扫描的患者组成的前瞻性队列[22]。这包括具有“纤维化样”特征（例如实质带、牵拉性支气管扩张等）的总队列的35%。）。事实上，如此大比例的COVID-19肺炎患者不太可能发生肺纤维化，而且大多数“纤维化样”变化在以后的随访中可能是可逆的。 （二）结论 尽管目前有数据，但尚不清楚“纤维化样”CT特征是否代表不可逆转的疾病（例如ARDS后）或继发于机化性肺炎的缓慢消退浸润，也可见模仿实际纤维化的轻度变形。在机化性肺炎特征区域内存在支气管变形的情况下，后续CT扫描过度提示肺纤维化的风险似乎更常见。工作组成员不将这种支气管变形称为牵拉性支气管扩张，根据定义，它代表不可逆肺纤维化的既定CT特征。因此，大多数工作组成员在呼唤纤维化时都非常谨慎，尤其是在早期随访CT中，经常遇到实质变化并且更容易解决。 鉴于发生ARDS或接受机械通气的受试者比例很高，肺纤维化的发展仍然是一个问题。需要更多的影像学数据来明确区分COVID-19肺炎后遗症和呼吸机引起的肺损伤。等待指南告知何时以及如何转介成像。工作组成员考虑对住院和/或表现出更严重临床病程的患者，或在急性COVID-19综合征后中长期出现新的或进行性呼吸道症状的患者进行影像学随访。建议在出院后12周对有持续症状的患者重复CT扫描，以补充临床评估[18]。 CT是对患有COVID-19肺炎的随访对象最常用的成像技术。事实上，无可争议的是，GGO等细微残留异常最好用CT描绘，而不是胸片或肺部超声。由于这种疾病涉及相当大比例的年轻受试者，他们可能需要反复随访，因此值得强调的是，工作组成员使用了低剂量薄层CT方案。 临床问题5.哪些后续治疗与感染控制相关？ （一）证据概述 自大流行开始以来，已经发表了大量关于COVID-19的报告，但关于SARS-CoV-2在COVID-19患者和特定患者亚组中的脱落动态的证据很少。在搜索了815项初始研究（补充材料中的附录C）后，纳入了五项符合条件的研究（两项回顾性研究、两项案例研究和一项指南）[85-89]。作者在完成文献检索后确定的另一项系统评价和荟萃分析[90]也包含在本评价中。 在易感个体中，病毒复制在SARS-CoV-2暴露后仅几天就开始迅速增加。病毒载量通常在感染后约1周达到峰值，大多数患者在COVID-19症状开始前约24小时达到峰值。在具有免疫能力的患者中，可以在症状出现后1至数周内从呼吸道中分离出具有复制能力的SARS-CoV-2。更具体地说，最近对SARS-CoV-2的79份报告进行的荟萃分析发现，SARS-CoV-2RNA脱落的平均持续时间在上呼吸道为17.0（95%CI15.5-18.6）天，在上呼吸道为14.6（95%下呼吸道CI9.3-20.0）天，粪便17.2（95%CI14.4-20.1）天，血清样本16.6（95%CI3.6-29.7）天[90]。SARS-CoV-2脱落持续时间与年龄和COVID-19严重程度呈正相关。虽然这些数字表明通常在3周后病毒排出结束，但值得注意的是，同一项荟萃分析报告的最大排出持续时间为上呼吸道83天，下呼吸道59天，粪便126天和血清90天。重要的是，病毒脱落不一定提供活性传染性病毒。尽管病毒mRNA载量持续很高，但许多研究并未在发病第9天后检测到活病毒。一项研究观察到，一名无症状的免疫功能低下的癌症患者在初次诊断后长达70天的时间里都出现了传染性SARS-CoV-2的脱落[85]。获得性免疫抑制的其他情况可能会导致活SARS-CoV-2的长期脱落或感染再激活，例如针对癌症的治疗[86]。此外，癌症患者清除SARS-CoV-2的时间因所用标准的不同而有很大差异[87]。大多数证据来自其他病毒变种，而不是目前广泛传播的delta变种；但是，没有证据表明SARS-CoV-2变体之间的病毒载量时间进程存在显著差异。 值得注意的是，已在COVID-19康复患者中描述了SARS-CoV-2PCR检测呈暂时性PCR阴性后呈阳性。提出了SARS-CoV-2反复阳性检测的几个原因，包括假阴性和假阳性PCR检测、检测到病毒颗粒而不是具有复制能力的病毒，以及再次激活和再次感染SARS-CoV-2，与健康个体相比，后两者更可能发生在免疫功能低下的患者身上。根据具体的医疗保健环境，反复出现SARS-CoV-2检测阳性可能会使患者无法在较长时间内接受基础疾病的治疗。考虑到治疗延迟导致基础疾病发病率和死亡率增加的风险，工作组成员提倡解释周期阈值（Ct）实时PCR在临床环境中的价值。尽管SARS-CoV-2检测呈阳性，但这仍能治疗高危基础疾病[88,89]。 （二）结论 考虑到缺乏科学证据和普遍认可的COVID-19感染控制后续策略，大多数工作组成员在特定亚组患者的急性COVID-19后进行周期性PCR检测，具体情况视具体情况而定。特别是对于免疫缺陷患者，包括但不限于血液学、肿瘤学、T细胞或B细胞功能不全的患者，由于长期高风险状态或反复病毒脱落，以个人频率（例如每周一次）进行重复测试是有用的。 临床问题6.哪些后续策略与认知、心理和生活质量相关？ （一）证据概述 已发表的研究试图衡量因COVID-19而出现的一系列症状、长期COVID的影响，并评估所使用的结果措施。筛选了1402项研究（补充材料中的附录C）并纳入了19项研究（两项综述（一项系统性研究）、九项前瞻性队列研究、三项调查设计、三项回顾性研究、一项双向队列研究和一项横断面研究）[8,34,49,61,70,74，9,103]报告症状和QoL。所有研究均包括住院患者。Machado进行的调查等[97]。扩展到非住院患者，一项小型随机对照试验（n=72）调查了康复对COVID-19后老年人的影响[74]没有区分住院状态。 报告的一系列症状包括疲劳[8,61，91-93]、呼吸困难、咳嗽[34，9,93]、吞咽困难[95]、虚弱[96]、记忆力减退[93]、注意力不集中[92]、睡眠障碍[8，9,2,97]、焦虑和/或抑郁[8,34,74，91，98,99]、以及大流行相关的压力因素[91，94,98]，有几项研究报告了HRQoL[34,49,74,93,99-101]，特别是功能状态[97,102]或日常生活活动的独立程度（ADL）[95]。一项针对183名患者（中位年龄57岁；61.5%男性，54.1%白人）的前瞻性队列研究报告了老年参与者（65-75岁：OR8.666（95%CI2.216-33.884）；p=0.0019）和女性（男性）相对女性：OR0.462（95%CI0.225-0.949）；p=0.0356）在出院后5周出现持续症状的几率在统计学上显著更高[93]。 在急性COVID-19后6个月，幸存者继续感到疲劳、肌肉无力、睡眠困难以及焦虑或抑郁。一项对1696名连续患者（平均±标准差年龄71.8±13.0岁；56.1%为女性，82.3%有合并症）的横断面研究报告说，入住ICU的患者的ADL独立性低于病房组（61.1%（95%CI55.8-66.2%）对比72.7%（95%CI70.3-75.1%）；p＜0.001）。相反，ICU组对ADL的依赖也更常见（84.6%（95%CI80.4-88.2%）对比74.5%（95%CI72.0-76.8%）；p＜0.001）[95]。住院期间病情较重的患者DLCO受损更多并且是长期康复干预的主要目标人群[8]。入住ICU的患者需要更多氧气治疗（25.5%对12.6%；p＜0.001），并且在常规活动（45.2%对34.5%；p＜0.001）和非常规活动（66.3%对48.2%；p＜0.001）期间出现更多呼吸困难。p＜0.001）[95]。 严重COVID-19肺炎后持续的疲劳和睡眠障碍症状会影响HRQoL、生产力、身体活动和精神健康状况，并与焦虑、抑郁和创伤后应激障碍（PTSD）的高阳性筛查测试率相关[91，94,98]。系统回顾和叙述综合建议对出现神经系统症状的患者进行及时的“一般临床”评估和风险评估，以尽量减少认知障碍和心理健康，从而改善预后和结果[103]。COVID-19感染后不良心理健康结果的致病机制尚未确定。与COVID-19幸存者的脑血管炎症和血栓形成、幸存者内疚和孤立有关的生物学病理生理机制被认为是不良心理健康结果的促成因素[91]。 在选择测量症状负担、认知障碍、心理健康和QoL的工具时缺乏一致性。一项系统评价从36项研究中确定了33项结果指标[70]。最常用的是医院焦虑和抑郁量表、简表36和圣乔治呼吸问卷（SGRQ）。补充表S2中提供了本次审查中报告的广泛工具的摘要。根据标准化问卷，患者的生活质量下降主要是由于活动能力下降（中位数（四分位数间距（IQR））SGRQ活动评分54（19-78））[34]。 一些研究中实施的一系列结果测量被认为对于常规临床使用是不切实际的。建议将重点患者访谈作为问卷调查的替代方法[91]。此外，建议包括呼吁合理化选择/组合结果措施的方法，以捕获COVID-19的所有要素，以更好地了解对幸存者的影响，并计划及时和适当的干预措施以最大限度地恢复功能[70]。 在病房和ICU接受治疗的患者的HRQoL几乎没有差异[92]。住院患者表现出高度残疾、呼吸困难、吞咽困难和依赖性[95]。社会脱节似乎可以预测住院后1个月出现创伤后应激症状（PTSS）（β0.59（95%CI0.37-0.81）；p＜0.001），但COVID-19症状的严重程度并不能预测PTSS[98]。住院后1个月抑郁和焦虑症状减轻。然而，在住院的第一周，更高水平的焦虑（标准化β1.15（95%CI0.81-1.49）；p＜0.001）和抑郁（β0.97（95%CI0.63-1.31）；p＜0.001），社交感觉断开连接和更长的住院时间（β0.25（95%CI0.03-0.47）；p=0.026）预测出院后1个月更高的PTSS评分[98]。确定了在住院期间需要社会支持，并采用更强有力的方法来管理有关健康状况和家庭问题的不确定性。很少有研究探讨长期COVID对非住院患者的认知、心理和生活质量的影响。 （二）结论 在病房和ICU接受治疗的患者的HRQoL几乎没有差异；需要对更大的患者队列（包括更严重的ICU患者）进行更深入的探索。确定了以减少和避免PTSD为目标的需求。长期社会心理影响（例如抑郁、焦虑、心身障碍和失眠）和对PTSD指示性症状的认识需要按照早期指南的建议进行及时的临床随访[94]。早期康复有助于减少PTSD并减轻长期后遗症[102]。迄今为止，肺康复已从其他慢性呼吸系统疾病的经验中汲取灵感。需要进一步研究并就该方法达成共识。在选择结果测量以最小化临床负担和标准化研究方面也需要达成共识。 心理社会影响不容忽视，应特别注意照顾者的负担、家庭支持以及复发和交叉感染的影响。 HRQoL捕捉可能导致残疾的症状体验和疾病影响。在临床问题7中回顾了与残疾相关的症状的进一步讨论。 临床问题7.哪些后续治疗与后期健康有关？ （一）证据概述 筛选了1121项研究（补充材料中的附录C）并纳入了15项符合条件的研究（一项随机对照试验、一项系统评价、12项前瞻性研究和一项回顾性研究）[19,23,28,43,45,47,56,74,91,104-110]。九项研究包括住院患者，两项非住院患者，四项包括住院和非住院患者。所有研究都报告了因急性COVID-19感染恢复后的持续症状（包括疲劳和呼吸困难）而导致的残疾（一种限制人的运动、感觉或活动的身体或精神状况）。越来越多的证据表明，患者出现不止一种症状，导致残疾，据报道，心理和认知症状会长期影响功能[19,23,28,43,45,47,56,74,91,104-110]。 在COVID-19幸存者中，无论是否需要住院治疗，呼吸困难和相关残余症状是最常见的持续性呼吸道症状，在1-4个月时发生率为5.5%至54%[28,45,47,56,91,105-107]。Tenforde等人[108]报告29%从未住院的患者在3周时出现呼吸急促。最常用的评估呼吸困难的方法是修改后的医学研究委员会量表[19,23,43,45,47,56]，其次是改良的Borg呼吸困难量表[19]和Borg呼吸困难量表[91，106]。 对出现症状的COVID-19幸存者进行随访和管理是当务之急。在感染COVID-19数月后，新出现的证据表明身体虚弱。由于呼吸困难、疲劳、或两者兼而有之，而导致身体机能受限的功能影响，通过短期身体机能成套测试（SPPB）评分、2分钟步行测试或1分钟坐立测试（1MSTST）中的至少一项进行测量，COVID-19幸存者6周35%患者存在[91][105]、4个月时53.8%[28]、6个月时32%[109]。75天时6分钟步行距离（6MWD）在正常值范围内，只有3%的患者记录到氧饱和度＜90%（中位数（IQR）改良Borg呼吸困难量表3（2-5））[19,104]。在3个月的随访中，6MWD在正常值范围内[45]，62名患者中只有一名患者的氧饱和度＜90%[47]。与轻度/中度疾病患者相比，6MWT显示严重受损的COVID-19患者的步行距离和氧饱和度水平显著降低[23]。在出院后3个月的前瞻性观察研究中[43]，22%的患者的6MWD＜80%预计值和16%的运动后饱和度下降。 多学科康复计划后残疾仍然存在：33.3%的1MSTST低于正常值，53.3%的SPPB低于正常值。Barthel指数显示47.5%的COVID-19幸存者的ADLs表现不佳[110]。在一项RCT[74]中，在COVID-19感染后6个月评估了运动能力（6MWD）和ADL（使用功能独立测量量表评估）：接受6周康复计划（包括呼吸肌训练、咳嗽运动、膈肌训练、伸展运动和家庭运动，但没有特定训练和全身运动）与对照组相比，6MWD有所改善。一项前瞻性后续研究也报告了ADL的结果[106]在116名COVID-19后ICU患者身上，这些患者在感染2个月后没有任何限制。 （二）结论 对COVID-19幸存者进行随访的证据表明，急性期后恢复的患者可能会出现持续≥4周的长期症状，导致功能表现和日常生活能力下降。这会影响HRQoL的某些方面（如果不是全部的话）。大多数工作组成员评估并系统地跟踪COVID-19幸存者，这些幸存者有未解决的或新的或进行性症状并伴有相关问题。运动耐量下降、虚弱或行动不便等，ADL所需帮助，例如喂养、穿衣、洗澡、如厕、驾驶、家务和杂货店购物，并需要临床医生帮助制定适当的肺部后遗症管理策略。包括运动训练在内的康复计划可以减轻长期残疾。长COVID诊所提供一站式服务，用于评估和监测后遗症。需要进行纵向队列研究以确定最有效的干预措施。 临床问题8.哪些跟进策略与家庭治疗跟进（远程医疗/远程康复）相关？ （一）证据概述 急性后COVID-19患者有长期功能障碍的风险，康复社区呼吁采取行动，为该患者群体的康复需求大幅增加做准备[94]。我们筛选了2057条最初确定的记录（补充材料中的附录C）。根据纳入的29项符合条件的研究（四项系统评价、15项前瞻性队列研究、八项回顾性研究和两份建议文件）[94,95,111-137]，远程医疗通常用作包括远程访问、远程医疗、远程辅导、远程治疗和远程康复在内的广义术语，提供了对患者进行随访的机会，同时减轻了这些患者的旅行受COVID-19影响的患者、COVID-19检测呈阳性的患者和有COVID-19后遗症的患者。虚拟服务可能包括异步临床通信、实时虚拟治疗、消息传递、电话或视频会议、虚拟健康评估和药物审查。COVID-19大流行迫使人们迅速采用远程/数字方法，而不是传统的亲自访问，尽管据报道在贫困率较高的社区中采用率较低[111]。远程医疗/远程康复已被提议用于COVID-19患者，这些患者患有运动性呼吸困难、病情稳定、残障、流离失所或孤立[112]，前提是他们可以独立走动、使用技术、需要最少的补充氧气并且认知能力强完好[113]。远程医疗可以改善医疗保健的可及性并减少医疗保健的障碍，克服财务成本，增加医疗保健和随访，最重要的是，降低COVID-19传播的风险[114]。 方法可以监测重要参数（外周血氧饱和度、心率、血压和呼吸频率）。具体来说，袖珍血氧仪和基于智能手机的系统需要特别精确，以避免脉搏血氧仪出现错误[115]。在选定的案例中，可以使用高级信号处理和分析与新的深度/机器学习[1116]相结合来分析呼吸音。为应对COVID-19大流行而实施的远程医疗总体上提高了患者和提供者的满意度[114、117-124]。接受远程医疗/远程康复与提高可及性、加强治疗、实用性、易用性和隐私/不适有关，而对COVID-19的焦虑则无关[125]。作为男性，有抑郁症和焦虑症的病史，较低的患者积极性[120]，以及技术和管理方面的挑战[121]与糟糕的远程医疗体验显著相关。 已经为公民、卫生专业人员和决策者提出了移动应用程序，以减轻医院的负担，提供对可靠信息的访问，并跟踪个人的症状和心理健康[126-128]，并帮助患者提高他们的情绪适应能力和随后他们应对COVID-19经历创伤的能力[129]。在大流行期间，通过远程医疗就诊的百分比比大流行前时期增加了23倍[111,130]。由于大多数慢性呼吸系统疾病患者都是老年人并且患有多种合并症，因此他们特别容易患上COVID-19的严重并发症，因此，已建议他们尽量减少社交接触。这增加了患者对身体不适、抑郁和社会孤立性。为了解决治疗方面的这一重大差距，一些以诊所为中心的肺康复计划将其部分或全部教育系列转换为以家庭为基础的远程康复[131]。远程康复提供积极的临床结果，甚至可与传统的面对面康复方法相媲美[132]，一些国家制定了一般指南[133]。 在ICU后患者中，远程康复主要包括心理学家（11.8%）、物理治疗师（8.0%）、营养师（6.8%）和语言病理学家（4.6%）的意见[95]。远程医疗已被用于患有抑郁症和孤独症的患者，以维持足够的关系[134]。远程医疗的障碍主要是：高龄、对技术缺乏信心、缺乏沟通、对医生的信心下降、复杂治疗的额外负担、伦理问题和怀疑[114,120,135-137]。 远程医疗的广泛使用必须克服几个障碍：1）该技术必须可供尽可能多的患者使用；2）明确医疗法律责任和数据隐私；3）缺乏经济补偿；4）对相关卫生专业人员进行适当培训；5）足够的治疗人员支持；6）基础设施、运营挑战、监管、沟通和立法障碍[112,118,131]。 （二）结论 远程医疗预约体验通常与传统的面对面医疗预约体验相当。尽管远程医疗/远程康复似乎是可以接受的，但在标准化方面达成一致的程度仍不明确，尤其是成本效益比。在大流行期间，远程医疗作为一种医疗保健提供模式是有效的，并且可能是可持续的[112,120]。需要仔细注意将这些服务整合到当前的医疗保健服务系统中，同时保持以患者为中心的优质治疗[122]。需要进一步的高质量研究以成功实施这些模式[131]。 讨论 很明显，长期COVID是一个重大的全球公共卫生问题，对受影响的个人造成严重后果。情绪健康和QoL尤其受到影响[103]。国际健康结果测量联盟最近发布了COVID-19患者临床治疗的标准化最低结果，分为五个领域：1）功能状态和生活质量；2）心理功能；3）社会功能；4）临床结果；5）症状[138]。虽然这些结果可能需要针对特定的合并症、治疗方法和人口统计数据进行一些调整，但共识建议可以帮助指导临床服务并实现以患者为中心的临床结果的数据比较。 随着对COVID-19后遗症的更全面了解的出现，继续探索预防持续症状和潜在长期并发症的积极管理和策略。住院后COVID-19研究（PHOSP-COVID）是一项针对在英国出院且临床诊断为COVID-19的成年人的多中心、长期随访研究，于2021年10月发表[139]。PHOSP-COVID确定严重的精神和身体损伤与急性肺损伤的程度无关，可能与持续的全身炎症有关。研究人员提出了一种积极主动的方法和全面的临床治疗，这种治疗是分层和个性化的，可以通过干预措施来改善心理、身体和认知健康。出院后6个月，发病率在女性、中年人以及有两种或两种以上合并症和更急性重症的人群中更为普遍。鉴于后COVID-19情况的多系统性质，多学科应对可能是最佳方法。许多长COVID-19多学科诊所正在全球兴起[103]，其长COVID-19临床计划旨在满足以下人群的需求：既往因COVID-19住院、COVID-19后持续呼吸道症状未住院和因COVID-19并发肺部疾病[140]。 长COVID-19似乎与急性COVID-19的并发症重叠，因此难以定义。来自多学科团队的进一步证据和研究对于理解长COVID的原因、机制、风险和后果至关重要[141]。最终目标是制定预防措施、康复技术和临床管理策略。具有多个专业的长COVID诊所的个体化干预措施，包括分级运动、物理治疗、持续检查和认知行为治疗，应旨在解决长COVID治疗问题[142]。需要重视性别和年龄，并对所有患者进行筛查，无论COVID-19的严重程度如何，包括一系列身心健康症状，特别是焦虑和认知障碍，以针对个体水平和具有类似症状的患者群体进行干预。 初步报告证实了针对COVID-19肺炎幸存者的专门远程康复计划的可行性和安全性，运动耐量和呼吸困难有明显改善[143]。可以通过操作程序改变使远程康复适应物理治疗的常规实践，以确保有效的基于患者的远程康复[144]。 从临床角度来看，医生应了解先前受COVID-19影响的患者的症状、体征和生物标志物，以便及时评估、识别和阻止COVID-19的长期进展，并将慢性影响的风险降至最低。鉴定可能的生物标志物或实验室测试将是有用的，类似于可用于急性感染或急性炎症后炎症性疾病的那些[145]。数据显示，近三分之一的COVID-19幸存者将在初次感染后6个月出现肺部异常[22]。如此高比例的患者是否患有临床上显著的间质性肺病，或者我们是否应该更加怀疑地解释这些发现[146]？持续监测和定期随访将使医生能够评估具有临床意义的肺部后遗症，及早发现长COVID-19表现并改善管理。 该ERS声明旨在描述有关长COVID-19后果的八个临床问题的证据。系统检索于2021年3月完成。符合纳入标准但在截止日期之后发表的论文未被纳入。本文件的目的是对已确定的临床问题进行快速初步概述，以帮助临床医生考虑COVID-19患者后续治疗的重要方面。该声明主要针对呼吸系统。鉴于与COVID-19相关的出版物数量，我们计划更新此声明并进一步为临床实践指南提供建议。 研究建议 急性COVID-19后遗症研究是全球优先事项，美国国立卫生研究院在4年内投资11.5亿美元，英国NIHR投资3850万英镑。与长期后遗症相关的诱发因素和症状仍然难以确定。重要的是，COVID-19 ERS临床研究合作组织END-COVID旨在合并欧洲的国家长COVID计划。END-COVID旨在研究COVID-19对住院后幸存者的长期影响，包括那些有病前肺部疾病和没有肺部疾病和合并症的人。 优先确定那些在SARS-CoV-2感染后更有可能经历长期后遗症的决定因素。一些研究正在进行中，以确定那些风险最大的人[147]，但与住院和干预相关的内在、外在（生物、心理和社会）因素的存在需要更深入的调查。迫切需要根据这种表达和急性疾病的特征，研究物理/生物学和功能性躯体机制对长COVID表达的各自贡献。组织病理学表型分析和基因分型至关重要，可以更深入地了解发病机制的差异以及潜在的免疫和组织再生反应模式。遗传关联研究的设计可能会揭示潜在的遗传相关性[148]。 大型多中心研究将评估肺生理学和影像学以及患者因素（尤其是残疾和QoL）的长期后果。需要更多数据来确定COVID-19疫苗对那些被诊断患有长期COVID的人的影响。 汇总提要 1.年龄和最初的疾病严重程度似乎与COVID-19长期后果相关，但不一定与症状的持续存在相关（需要更大规模的研究）。 2.对于出院后3-6个月不能用CT或PFT异常解释的持续劳力性呼吸困难的患者，建议在随访评估中包括超声心动图和对比增强CT以确定肺血管受累。 3.PFT测量，包括静态肺容量、呼气流速和DLCO评估，被认为是评估COVID-19患者长期肺功能后遗症的有用工具。 4.建议在出院后12周对有持续症状的患者需要重复CT扫描，作为对临床功能评估的补充。然而，建议在解释CT异常时要谨慎，因为要考虑到过度诊断肺纤维化的风险。 5.鉴于缺乏科学证据，建议对特定亚组患者进行急性COVID-19感染后进行反复PCR检测，具体情况视具体情况而定。 6.不能忽视传染病的长期心理和社会心理影响，建议使用症状和生活质量评估。需要就有助于减少PTSD和减轻长期后遗症的肺康复达成共识。 7.根据目前的证据，急性期后恢复的患者可能会出现影响功能表现和日常生活活动的长期症状。建议评估并系统地跟踪COVID-19幸存者的未解决或新的或进行性症状。 8.远程医疗和远程康复是可以接受的，远程医疗在大流行期间很有效。将这些服务整合到当前的医疗保健服务系统中，必须保持以患者为中心的优质治疗。 参考文献 1 Chalmers JD，Crichton ML，Goeminne 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