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本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》 2022年12月 第38卷 第12期 作者姓名：李莉艳，王志坚 通讯作者：王志坚 作者单位：南方医科大学南方医院妇产科 基金项目：国家自然科学基金面上项目（81971415） 地中海贫血（thalassemia，简称地贫）是最常见的单基因遗传病之一，是由珠蛋白基因缺陷导致的1种或多种珠蛋白肽链合成障碍引起的遗传性溶血性贫血病。根据珠蛋白基因缺陷累及珠蛋白链的类型，地贫可分为α、β、γ、δ、δβ等类别，其中最常见的是α和β地贫［1-2］。地贫已成为我国长江以南各省发病率最高、影响最大的单基因遗传病之一［3-4］。《中国地中海贫血防治蓝皮书（2015）》的数据显示，目前我国地贫基因携带者约3000万，影响1亿人口［5］。 随着针对地贫患者贫血及相关并发症治疗手段的提高，患者成年期的生存率及生活质量显著提升，具有生育要求的成年地贫患者增多。与正常妊娠相比，地贫基因携带者和地贫患者妊娠期间发生产科合并症与并发症的风险增加［6-7］。因此，针对地贫孕妇的孕前或孕早期筛查、确诊，孕期贫血及相关并发症的管理和干预，具有重要的优生学意义。 1.1 α地贫 α地贫是由α珠蛋白肽链合成障碍所致，α珠蛋白基因定位于16号染色体短臂端粒末端13区3带（16P13.3）［8-10］；1条16号染色体具有2个α珠蛋白基因（α2和α1基因），正常人具有4个α珠蛋白基因，表示为（αα/αα）。α珠蛋白基因缺陷表型可分为3类：（1）α+：缺失1个α基因，表示为（-α/）。（2）α0：缺失2个α基因，表示为（--/）。（3）非缺失型突变：包括错义及RNA剪接突变等，发生在α2较为多见，贫血表现类似α0，表示为（αTα/）；发生在α1贫血时表现类似α+，表示为（ααT/）。 临床上根据表型差异将α地贫分为4型：静止型（-α/）、轻型（--/）、中间型（-α/--、αTα/--或ααT/--）和重型（--/--）［11］。（1）α地贫基因携带者：静止型和轻型α地贫合称为α地贫基因携带者，多数无贫血相关临床表现，实验室检查正常或仅有轻微红细胞参数改变。（2）中间型α地贫：又称血红蛋白H（HbH）病，临床表型差异较大且病情严重程度与发病时间成正相关。3个α基因缺失型（-α/--）患者症状较轻，可无明显表现；非缺失型（αTα/--）患者症状较重，2岁后可逐渐出现严重程度不等的贫血、肝脾肿大及黄疸等中度溶血症状，部分个体可出现骨骼变形导致的特殊地贫面容，绝大多数时候无需依赖输血治疗［12］。（3）重型α地贫：又称Hb Bart's水肿胎，为致死性疾病。除极少数经宫内或分娩后立即输血治疗的患儿可勉强存活5年外，绝大多数患儿胎儿期死亡。妊娠期间母体常并发表现为类似子痫前期症状的镜像综合征［13］。 1.2 β地贫 β地贫是由于β珠蛋白基因突变导致β珠蛋白肽链合成不足或缺如引起，β珠蛋白基因定位于11号染色体短臂1区2带（11P1.2）［14］；1条11号染色体上具有1个β珠蛋白基因，正常人具有2个β珠蛋白基因，表示为（βN/βN）。β珠蛋白基因缺陷表型可分为2类：（1）β+：β珠蛋白肽链合成减少。（2）β0：β珠蛋白肽链缺失。 临床上根据表型将β地贫分为3型：轻型、中间型和重型［15］。（1）轻型β地贫：β珠蛋白基因突变携带者（β+/0/βN），无或仅有轻度贫血临床表现，呈现典型小细胞低色素性贫血改变，血红蛋白电泳显示血红蛋白A2（HbA2）＞3.5%。（2）中间型β地贫：基因型复杂，包括β+地贫纯合子（β+/β+）、双重杂合子（β+/β0）、合并α地贫的β0地贫纯合子（β0/β0）以及呈显性遗传的显性β突变杂合子、合并α三联体或四联体的β珠蛋白基因突变携带者（β+/0/βN）等；患者发病年龄＞2岁，逐渐出现严重程度不等的中度贫血并伴有脾大、黄疸等血管外溶血症状，实验室检查可见血红蛋白F（HbF）升高；部分患者无需依靠定期输血治疗，可存活至成年。（3）重型β地贫：β0/+地贫纯合子（β0/β0、β+/β+）及双重杂合子（β+/β0）均可表现为重型β地贫，除迟发性重型β地贫发病年龄＞2岁外，其他重型β地贫患者生后6个月开始出现进行性加重性贫血，若不采用定期输血和去铁以及一系列针对并发症的积极治疗，一般无法存活至成年。 2.1 筛查 地贫基因携带者有或无轻度贫血临床表现，但实验室检查多有小细胞低色素表型。因此，血常规可以筛查出红细胞平均体积（MCV）＜82fl或红细胞平均血红蛋白（MCH）＜27pg的疑似地贫基因携带者［7］。同时进行血红蛋白电泳分析测定血红蛋白含量，结果可以提示地贫类型，若HbA2＜2.5%且铁代谢指标正常，基本排除缺铁性贫血，可以考虑为α地贫基因携带者；若HbA2＞3.5%，则考虑为β地贫基因携带者。因此，婚前、孕前或孕早期应及时建议（尤其来自高危地区者）孕妇及其配偶，尽早通过血常规进行地贫初筛，并辅以血红蛋白电泳HbA2检测以进行地贫分型。 需要注意，静止型α地贫和αβ复合型地贫基因携带者常无贫血临床表现，也无小细胞低色素性改变。因此，当夫妇双方其中一方已确诊为地贫基因携带者，尤其配偶来自高风险地区时，建议另一方直接行地贫基因诊断，以避免漏诊。 2.2 诊断 基因诊断是确诊地贫基因携带者最为有效的手段。地贫筛查阳性时，应进一步行基因检测以明确诊断。为避免漏诊，建议有条件者（尤其血红蛋白电泳HbA2升高者）同时行α+β地贫基因检测。仅为MCV＜82fl和（或）MCH＜27pg的高风险地区孕妇也建议进行地贫基因检测，并同时检测血清铁蛋白以排除缺铁性贫血所导致的小细胞低色素性改变。 目前临床上常用的地贫基因诊断方法主要关注常见的α地贫3种缺失型突变和3种点突变以及β地贫的19种点突变。当基因检测结果无法与临床表型吻合时，要警惕存在罕见地贫基因携带。近年来，短片段第二代测序（next-generation sequencing，NGS）和长片段第三代测序（third-generation sequencing，TGS）也开始应用于单基因病检测［16-19］。基于NGS的地贫检测范围相对于传统的聚合酶链反应（PCR）技术有所提高，特别是点突变可提高至几百种［20-21］。三代测序技术无PCR扩增所带来的GC偏好，在大片段缺失、结构变异、罕见突变等方面具有很大的诊断优势，逐渐成为近年来罕见地贫基因检测的选择［22］。 3.1 产前诊断对象 高风险家庭主要指夫妇双方均为同型地贫基因携带者或αβ复合型地贫基因携带者的家庭，妊娠后应尽早进行遗传咨询、评估子代风险及获取产前诊断建议：双方均为α0携带者（--/αα）时，子代有1/4概率为Hb Bart's水肿胎；一方为α0携带者（--/αα），一方为静止型或非缺失型携带者（-α/αα或αTα/αα）时，子代有1/4概率为HbH病患儿，且由于HbH病患儿临床表型异质性大，咨询时应视不同家庭的情况差异而有所不同。可根据基因型和既往先证者病情推测子代的预后，如临床表现较轻应做好充分知情告知；如临床表现为中重度贫血，在征求夫妻双方同意的基础上可考虑行产前诊断［23］。产前诊断结果为HbH病患儿时，应告知部分HbH病患儿在特殊情况下可能需要输血治疗［12］，甚至定期输血或脾切除治疗［23］，是否继续妊娠由孕妇及其家属自行决定。双方同为β地贫基因携带者（β0/βN、β+/βN），子代有1/4概率为重型β地贫（β0/β0、β+/β+）。针对子代有中重型地贫患儿风险的家庭，可通过产前诊断进行优生指导。 3.2 产前诊断方法 重型α地贫胎儿妊娠中晚期在宫内可出现全身水肿、肝脾肿大等，因此超声软指标在筛查Hb Bart's水肿胎方面有一定的临床价值［24-25］。无创产前检测（noninvasive prenatal detection test，NIPT）可用于预测Hb Bart's水肿胎［26-27］，但由于孕妇外周血中胎儿细胞数量稀少、分离难度大及操作复杂等原因，NIPT现阶段在临床应用较少。目前临床上仍通过绒毛活检、羊膜腔穿刺术及脐带血穿刺术等有创操作获取胎儿标本，进行产前基因诊断，进而作为确诊胎儿地贫的金标准［27］。 作为辅助生殖技术与遗传学诊断技术相结合而形成的胚胎植入前遗传学诊断，增加了高危家庭生育健康胎儿的概率，为很多夫妇所接受。但为确保植入前诊断的准确性，仍建议孕后行有创性产前诊断进一步明确诊断。 4.1 孕前评估 除指导地贫筛查阳性夫妇进行基因诊断确诊外，要重点针对已确诊为地贫基因携带者或地贫患者的夫妇进行管理，包括孕期咨询、遗传咨询、产前诊断时机咨询等，以减少孕期并发症，降低重型地贫患儿出生风险。 与正常妊娠相比，地贫基因携带者和地贫患者妊娠期间发生产科合并症与并发症的风险增加，因此妊娠前应当对母体进行系统全面评估，判断是否需要进行治疗［23］。 地贫主要表现为严重程度不同的血管外溶血性贫血及相关并发症。对于携带者而言，虽然体内铁利用率降低，但相应的消化道摄铁增加可维持由于血管外溶血破坏掉的红细胞再造，因此在孕前及孕早期一般无需进行补铁治疗，仅需补充适量叶酸［7］。 中间型及中重型地贫患者因长期中重度贫血以及既往多次输血及接受脾切除等治疗，可能存在贫血性心功能不全、铁超载以及血液高凝等情况。因此建议：（1）孕前完善超声心动图及24h动态心电图监测评估是否存在心功能不全，满足左心室射血分数＞65%、缩短分数＞30%的患者方可考虑妊娠［23］。研究表明，贫血患者在提高Hb水平至＞70g/L时心功能不全症状可得到明显改善，且Hb＞70g/L是防治贫血性心脏病心力衰竭发作的根本方法［28］，故必要时应考虑少量（150~200mL）多次输入全血或浓缩红细胞悬液［28］；若存在由于铁超载导致的心肌疾病及心律不齐，应当进行规范去铁治疗。（2）进行铁代谢相关生化指标检测，有条件者建议同时进行肝脏及心脏磁共振成像（MRI）铁浓度测定，了解是否存在铁超载情况；对于心脏MRI T2＜20ms、肝脏MRI测定肝铁含量≥7mg/g（干重）的患者，在妊娠前应当进行规范去铁治疗［23］。（3）由于血液内异常红细胞增加，地贫患者较普通孕妇妊娠期高凝状态和易栓倾向更为严重，因此根据凝血相关指标以及既往是否曾接受脾切除术，评估患者是否需要进行抗凝治疗也至关重要，同时应当使用超声等影像学检查手段以排查是否存在深静脉血栓［23］。 由于血红蛋白链合成异常可导致红细胞破坏增加，地贫患者体内胆红素含量升高，胆石症发病率较正常人高，妊娠期间存在诱发胆囊炎及胆源性胰腺炎可能，应考虑行腹腔镜下胆囊切除术［7］。同时中间型及重型患者的输血治疗可能导致铁超载及输血相关性病毒性肝炎，两者均可导致肝硬化，因此地贫患者妊娠前应完善肝功能相关生化检查及肝、胆、脾、胰超声检查［23］。地贫基因携带者及地贫患者应当在孕前进行输血相关性病毒性肝炎、人类免疫缺陷病毒（HIV）以及TORCH感染筛查。对于脾切除术后感染风险较高的患者，在条件允许的情况下建议接种流感及肺炎疫苗［23］。 地贫患者由于自身免疫及铁超载等因素，患内分泌系统相关疾病如糖尿病、甲状腺功能减退症及甲状旁腺功能减退症等的风险上升。由于糖化血红蛋白的合成与血红蛋白的α、β链相关，而地贫患者血红蛋白合成异常，同时输血治疗会稀释患者体内糖化血红蛋白浓度，所以糖化血红蛋白并不能真实反映患者的血糖变化，建议使用血清果糖胺浓度作为地贫患者评估血糖的首选指标，并将血清果糖胺浓度保持在300nmol/L以下［29］。同时应当检测甲状腺功能及体内钙磷代谢水平，必要时使用甲状腺激素、钙剂联合维生素D补充治疗。 此外，确诊为地贫基因携带者时，配偶应及时行地贫筛查和基因诊断，针对有生育重型地贫患儿风险的家庭要进行遗传咨询及产前诊断的相关指导，根据孕妇情况及医疗单位实际条件，指导其在适宜的时间行产前诊断，避免出现错过时间或遗漏高风险家庭的情况。 4.2 孕期管理 轻型地贫基因携带者除指导配偶行地贫筛查及基因诊断外，孕期管理通常与正常孕妇无明显差别，但红细胞破坏增多可能引起与造血有关的微量元素如叶酸或维生素B12等缺乏，导致患者合并缺铁性贫血等营养不良性贫血进而贫血相关临床表现加重。因此，建议妊娠期间地贫基因携带者适量补充叶酸及维生素B12并定期检查铁蛋白水平，必要时及时补充铁剂，防止并发营养不良性贫血。 中间型及重型地贫孕妇妊娠期间由于血容量增加，可发生血液生理性稀释，贫血症状会进一步加重，应结合贫血严重程度综合评估是否需要少量多次输血治疗。因此，此类孕妇建议增加产检次数，每月复查血常规，若需要输血治疗，使用交叉配型后输血可以有效减少严重同型免疫性溶血的发生［30-31］，输血治疗目标应使Hb维持在80g/L。若输血需要辅以去铁治疗，应在妊娠20周后开始使用小剂量去铁胺；但与去铁胺协同促进排铁的维生素C作为强氧化剂，存在导致中间型地贫孕妇急性溶血危象的风险，孕期禁用［23］。此外，所有地贫孕妇均应在28孕周时重新评估心功能，定期复查并个体化选择终止妊娠时机及分娩方式。 对于接受过脾切除术或者血小板计数＞600×109/L的地贫孕妇，建议使用低剂量阿司匹林抗凝。脾切除术后且血小板计数＞600×109/L的地贫孕妇在使用低剂量阿司匹林抗凝基础上，可应加用小分子肝素以预防血栓形成。同时，对于使用低分子肝素的孕妇，条件许可情况下孕中晚期建议开始增加超声扫描监测胎儿生长次数，尽早干预可能出现的胎儿生长受限。同时，地贫尤其是接受过脾切除术治疗的患者，由于免疫功能降低，容易发生感染，应个体化评估患者感染风险，对于高风险患者酌情使用青霉素预防性治疗。若中间型地贫患者已发生感染，应当立即停止去铁治疗并经验性使用抗生素，以降低急性溶血危象的风险［23］。 地贫合并糖尿病患者妊娠期间应当监测血清果糖胺浓度，每月评估血糖水平。控制血糖药物中首选胰岛素，此外口服降糖药二甲双胍也可在孕期使用［32］。妊娠状态下机体对甲状腺激素需求量增加，因此地贫合并甲状腺功能减退症患者妊娠期间应定时监测甲状腺功能并给予足量甲状腺激素替代治疗。妊娠合并甲状旁腺功能减退症的孕妇应当检测血钙水平并补充足量钙剂和维生素D。 适时行产前诊断的孕妇如结果为重型地贫患儿，在充分的遗传咨询及知情同意前提下，应指导孕妇尽快终止妊娠。 4.3 分娩期管理 地贫不是剖宫产指征，分娩方式应依据产科指征。对于经过多次输血治疗的地贫孕妇，体内可能存在获得性红细胞抗体，因此在临产后，除了常规产程管理外还需尽早交叉配血。中间型及重型地贫孕妇往往合并不同程度的肝脾肿大，为防止肝脾破裂，分娩过程中禁止对腹部加压［27，33］。同时，中间型及重型地贫患者对缺血的耐受程度较正常孕妇低，在胎儿娩出后应当积极处理第三产程，预防产后出血，必要时及时输血治疗［34-36］。 4.4 产后管理 地贫患者可母乳喂养，同时持续补充钙剂及维生素D。由于中间型及重型地贫患者感染及血栓风险较高，禁用宫内节育器及含有雌激素的药物避孕，推荐单用黄体酮或者屏障避孕［23］。 新生儿多无需特殊处理。孕期无定期产检、夫妻双方可疑地贫基因携带但未行基因诊断和产前诊断者，可在产后留取新生儿脐血行地贫基因诊断，以期尽早发现地贫患儿并及时转入新生儿科干预治疗。 若存在再次妊娠意愿，夫妻双方为同型地贫基因携带者时，可建议在妊娠前选择行胚胎植入前遗传学诊断或在自然妊娠后尽早行产前诊断。 |
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