Alport 综合征：巴多索隆的疗效及安全性

Alport 综合征是一种以 IV 型胶原异常为特征的遗传性肾病。COL4A3、COL4A4 或 COL4A5 基因突变导致 IV 型胶原缺陷和肾小球基底膜分裂，导致足细胞消失、肾小球硬化和肾功能丧失，通常进展为肾衰竭。

在未经治疗的 X 连锁 Alport 综合征男性患者中，肾衰竭发生的中位年龄为 25 岁，40 岁时发肾衰概率为 90%，60 岁时几乎 100% 进入 ESRD。常染色体显性遗传患者和 X 连锁 Alport 综合征女性患者的肾衰竭风险分别高达 20% 和 25%。

巴多索隆

对于 Alport 综合征，目前的治疗建议包括使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）治疗。尽管这些药物可以减缓疾病进展，但 Alport 综合征患者仍可能经历快速的疾病进展，并且具有即进入肾衰竭的高风险。

甲基巴多索隆可以激活 Nrf2，Nrf2 是一种调节炎症、氧化应激和细胞能量代谢相关基因表达的转录因子。动物试验表明巴多索隆可以抑制肾脏重塑和纤维化，延缓肾功能的下降。

为了进一步评估甲基巴多索隆在青少年和成人 Alport 综合征患者中的安全性和有效性，由美国堪萨斯市儿童慈善会儿童肾病科的 Bradley A. Warady 牵头的国际多中心随机对照双盲的 CARDINAL 研究。该药物的 3 临床试验结果研究结果在 2022 年 12 月发表在 CJASN 上。

图片来源：CJASN

该研究入组标准为：年龄在 12-70 岁，尿白蛋白/肌酐比（UACR）低于 3500 mg/g，eGFR 在 30-90 ml/min，经过组织学或者基因血确诊为 Alport 综合征的患者。排除标准为：存在严重的心血管疾病，BNP 高于 200pg/ml 的患者。每位患者都给与最大耐受量的 ACEI 或者 ARB，除非有禁忌症。  

按照蛋白尿的多少分层（≤300 mg/g；301-1000 mg/g；1001-3500 mg/g）按照 1：1 随机分为甲基巴多索隆组或安慰剂组。 

主要疗效终点是治疗 48 周和 100 周后与基线 eGFR 的变化。关键的次要疗效终点是在 52 周和 104 周时（相当于最后一次服用研究药物后 4 周）与基线 eGFR 的变化。

研究者在 2017 年 7 月到 2018 年 11 月共纳入 157 例患者，其中安慰剂组 80 例，甲基巴多索隆组 77 例。大多数患者（甲基巴多索隆组 81%，安慰剂组 75%）正在接受 ACEI 或 ARB 治疗，两组之间基线的水平无明显差异。共有 51（66%）名随机接受甲基巴多索隆治疗的患者和 67（84%）名随机接受安慰剂治疗的患者完成了 100 周的治疗，甲基巴多索隆脱组人数多，大部分是由于过程中出现转氨酶升高。

与安慰剂相比，接受甲基巴多索隆治疗的患者在 48 周时的平均 eGFR 保持率为 9.2 ml/min/1.73 m²，在 100 周时保持 7.4 ml/min/1.73 m²（图 1A）；100 周时，接受甲基巴多索隆治疗的患者和安慰剂治疗的患者的相应平均 eGFR 变化分别为-1.0 ml/min/1.73 m² 和-8.4 ml/min/1.83 m²（图 1B）。图 1C 显示了 eGFR 随时间变化的轨迹（图 1D 显示了绝对 eGFR 值）。   

图 1.CARDINAL 的主要和关键次要疗效结果。A:  治疗组之间主要终点的平均差异，即 48 周（第 1 年）和 100 周（第 2 年）时 eGFR 与基线的变化，以及关键次要终点的治疗外差异，即 52 周（第一年）和 104 周（第二年）时的 eGFR 相对于基线的变化。B：甲基巴多索隆 (n = 77) 和安慰剂 (n = 80) 的患者从基线的平均变化。C:  在研究的 104 周内，ITT 人群和改良 ITT 人群（mITT）的 eGFR 从第 1 年基线（即开始干预前）观察到的平均值（±SEM）变化。在研究的 104 周内，ITT 人群和 mITT 人群观察到的平均（±SEM）eGFR 值。ITT：intention to treat，意向治疗人群。

进一步的亚组分析结果也表明，在 100 周时，无论患者的年龄、性别、种族、BMI、基线 UACR，是否接受 ACEI 或 ARB 治疗，基线 eGFR 变化以及基因的变异类型，甲基巴多索隆使用都有助于延缓 GFR 的下降。

图 2：从基线到第100周eGFR变化亚组分析。

与安慰剂组相比，甲基巴多索隆组发生严重不良事件的频率较低（8 名患者发生 12 起事件，15 名患者发生 19 起事件），且大多数严重程度为轻度至中度。比较常见的不良反应包括肌肉痉挛和转氨酶升高。

但是 10 名（13%）随机接受甲基巴多索隆治疗的患者和 4 名（5%）随机接受安慰剂治疗的患者因不良事件而提前停止治疗。总体来说无论是成人还是青少年患者中观察到总体良好的安全性。

总之，该项研究结果表明，无论是成人还是青少年 Alport 综合征患者，使用甲基巴多索隆可有效延缓肾功能下降，同时安全性可靠。

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策划 | 静姝

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参考文献：

Warady, Bradley A.1; Pergola, Pablo E.2; Agarwal, Rajiv3 et al. Effects of Bardoxolone Methyl in Alport Syndrome. CJASN 17(12):p 1763-1774, December 2022. | DOI: 10.2215/CJN.02400222