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前列腺癌存在雄激素依赖特性，降低雄激素水平或阻断雄激素受体（AR）的疗法可抑制前列腺癌进展，但多数患者经过18-20个月后会进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）阶段。有学者提出一种新的前列腺癌治疗理念——双极雄激素治疗（bipolar androgen therapy，BAT）。 BAT是指应用去势治疗降低体内雄激素水平，再肌注睾酮使体内出现超生理水平雄激素（SPT），患者经历由低水平雄激素至SPT的周期性变化。通过这种“过山车式”的雄激素升降，可能达到逆转肿瘤的去势抵抗性。 近日，JCO杂志刊载了一项多中心的Ⅱ期TRANSFORM试验，评价了BAT对比恩扎卢胺治疗CRPC的疗效，并探讨了连续暴露于AR激动剂或拮抗剂的效果，即在进展过程中允许交叉使用不同的治疗方法。 该研究共入组195例经阿比特龙治疗发生进展的CRPC患者，随机分为BAT组（n=94）和恩扎卢胺组（n=101）。主要终点为临床或影像学无进展生存期（PFS）；进展期允许交叉。次要终点包括总生存期（OS）、无PSA进展生存（PSA-PFS）、客观缓解率（ORR）、随机交叉（PFS2）的PFS、安全性和生活质量（QoL）。  图1. 研究流程 主要终点 BAT组和恩扎卢胺组患者的PFS均为5.7个月，无显著差异（HR 1.14；95%CI：0.83~1.55；P=0.42）。亚组分析显示，对阿比特龙反应较短（＜6个月）的患者更倾向于从BAT治疗中获益（HR 0.60）；而阿比特龙反应较长（≥6个月）患者更倾向于恩扎卢胺（HR 1.31）。  图2. 两组患者的PFS和OS 次要终点 同样，BAT组和恩扎卢胺组的OS无显著差异（32.9 vs 29.0个月；HR 0.95；95%CI：0.66~1.39；P=0.80），对阿比特龙反应较短者（＜6个月）的OS获益倾向于BAT（HR 0.55），较长者（≥6个月）倾向于恩扎卢胺（HR 1.08）。 BAT组和恩扎卢胺组的PSA50缓解率（PSA下降50%的患者比例）无显著差异，分别为28.2%和25.3%；但恩扎卢胺组的PSA-PFS优于BAT组（2.8 vs 3.8个月；HR 1.51，95%CI：1.06~2.16；P=0.02），而BAT组的ORR高于恩扎卢胺组（24.2% vs 4.2%，P=0.07）。  图3. PSA50率及OS亚组分析 交叉治疗 BAT组有37例（39.3%）患者交叉至恩扎卢胺，而恩扎卢胺组有48例（47.6%）交叉至BAT。 结果显示，BAT交叉至恩扎卢胺（37.1个月）相较于恩扎卢胺交叉至BAT（30.2个月）的死亡风险降低32%（HR 0.68，95%CI：0.36~1.28，P=0.23），相较于单独使用恩扎卢胺的死亡风险降低48%（HR 0.52，95%CI：0.29~0.96，P=0.03）。  图4. 交叉治疗及单独恩扎卢胺的OS BAT交叉至恩扎卢胺的ORR（28.6% vs 7.3%）、PSA50缓解率（77.8% vs 21.3%）均高于恩扎卢胺交叉至BAT；而阿比特龙进展后即刻使用恩扎卢胺的PSA-PFS显著短于使用BAT序贯恩扎卢胺（3.8 vs 10.9个月，HR 0.45，95%CI：0.24~0.86，P=0.008）。从序贯顺序来看，BAT恩扎卢胺的PFS2显著长于恩扎卢胺BAT（28.2 vs 19.6个月，HR 0.44，95%CI：0.22~0.88，P=0.02），亚组分析来看也是BAT恩扎卢胺更优。  图5. 交叉治疗的PSA50缓解率和PFS 生物标志物 研究还对187个血样进行CTCs检测，BAT组和恩扎卢胺组的AR-FL、AR-V7检出率分别为41%和37%、12%和7%，与阿比特龙治疗后相似。该研究显示，仅有AR-FL、AR-V7与较差的PFS和OS相关，但并非均有显著意义，尚不能作为治疗选择的生物标志物。 表1. AR-FL、AR-V7表达对PFS和OS的影响  治疗安全性 两组的不良事件率大体相似，BAT组和恩扎卢胺组的1-2级不良事件率分别为68.5%和62.8%；3-4级不良事件率为28.1%和35.1%，严重不良事件发生率分别为19.1%和20.6%。BAT组中断治疗率略高于恩扎卢胺组（9.0% vs 5.2%）。 总结：尽管TRANSFORM研究未能证明BAT治疗CRPC的PFS优于恩扎卢胺，但可证明BAT是安全的，且整体疗效与恩扎卢胺相当。更重要的是，该研究提供了一种新的组合治疗策略，即在恩扎卢胺基础上加入BAT治疗，尤其是BAT序贯恩扎卢胺可进一步提高疗效。 参考文献： [1]赵福广,阳东荣.双极雄激素疗法治疗去势抵抗性前列腺癌的研究进展[J].中华泌尿外科杂志,2019,40(4):318-320. [2]Denmeade SR, Wang H, Agarwal N, et al. TRANSFORMER: A Randomized Phase II Study Comparing Bipolar Androgen Therapy Versus Enzalutamide in Asymptomatic Men With Castration-Resistant Metastatic Prostate Cancer [published online ahead of print, 2021 Feb 22]. J Clin Oncol. 2021;JCO2002759. doi:10.1200/JCO.20.02759 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 版权声明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有之内容须在醒目位置处注明“转自《肿瘤瞭望》”
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