治疗膝关节骨性关节炎，PRP注射真的有效吗？

摘     要

骨性关节炎（OA）是一种包括关节损害、愈合反应不充分、关节结构进行性恶化、通常影响膝关节和/或髋关节等特点的退行性疾病。这是一个重大的世界性公共卫生问题，并且随着人口老龄化和肥胖率的逐步上升将迅速恶化。自体血源性产品在组织修复和再生方面具有广阔的应用前景，在炎症反应、血管生成、细胞迁移和代谢等病理状态中具有重要作用，包括OA。富血小板血浆（PRP）治疗肌腱、韧带和骨骼肌已经在许多研究中展现不同的结果，然而PRP治疗运动损伤的有效性尚无定论。在对OA膝关节使用PRP、透明质酸、其他关节腔内注射剂和安慰剂比较的各种研究中，与其他肌肉骨骼组织中相比，可观察到更多一致阳性。然而，对方法学上的顾虑以及符合要求的PRP产品分类阻止了对这种治疗的真正利用。因此，需要进一步研究白细胞含量、活化和血小板浓缩对治疗效果的影响。另外，还需要确定最佳时机、剂量、容量、频率和康复策略。对于膝关节OA的治疗，这一具有前景的治疗在广泛实施之前，必须解决这些问题。

 

引     言

骨性关节炎（OA）是一种由关节软骨退变、软骨下骨增生、滑膜炎等引起的严重的退行性疾病，是老年人（>70岁）疼痛和残疾的主要原因，常导致患者生活质量下降。OA改变了正常的关节代谢，使分解增加和合成减少。加上炎症、血管病理性改变、细胞死亡、半月板改变、骨重塑和软骨下硬化，形成关节进行性退变的恶性循环。同时，过度的机械应力和氧化损伤会加剧恶化。老年人中，还会由于代谢或细胞毒性应激，使自噬上调，进一步使稳态失代偿。

软骨细胞衰老和软骨破坏是膝关节OA的主要特征（图1）。透明软骨含水量增加，蛋白多糖浓度、长度和聚集度相应降低，导致软骨刚度降低和软骨表面纤颤。由此，软骨开始受到侵蚀，可能形成深深的裂痕。同时软骨下骨的形态发生改变。关节液浸润使软骨下骨囊肿形成。骨赘（骨突）是膝关节骨性关节炎非负重区的特征性改变，由高磨损区的应力使骨变平引起。

 

许多相互作用的因素在提示膝关节OA进展方面发挥作用，年龄因素通常是最突出的。在过去的十年中，来自不同国家的初级保健数据库显示膝关节OA的发病率高于髋关节或手OA，并且初次被诊断为膝关节OA的病例大量增加，特别是在35-44岁的人群中。在7年的时间里，估计有13%的老年人（>50岁）被诊断为OA，这其中有25%的人患有膝关节OA。在政府和个人的医疗费用方面也有相应的社会经济负担。这是世界范围内的一个重大公共卫生问题，并将随着人口老龄化和肥胖率的上升而迅速增加。

 

图1：健康膝关节（左侧）和OA的膝关节（右侧）比较

髋关节和膝关节OA被列为全球残疾人第11位的致病因素。与膝关节OA相关的残疾造成了巨大的经济负担，包括与治疗相关的直接费用，尤其是关节置换手术的费用以及与工作相关的间接费用，包括生产力的损失。膝关节OA影响6%到40%的普通人群，在退役的优秀运动员中，流行率高达95%。根据世界卫生组织的排名，膝关节OA的全球负担与心律失常、肝硬化或IV期肾脏疾病的负担相当。

膝关节骨性关节炎

发病情况及治疗策略

膝关节OA的治疗策略包括改善功能、减少残疾、减轻疼痛，从而提高生活质量。然而，目前尚不存在能够阻止OA进展或逆转现有损伤的药物。现有的方法主要侧重于通过开发出侵入性较小的手术或在发病早期应用干预措施来预防或延缓疾病的进展。非手术治疗在膝关节OA的治疗中发挥着重要作用，包括关节腔内注射透明质酸（HA）、类固醇激素、富血小板血浆（PRP）、非甾体抗炎药（NSAID）、物理治疗和免荷支具。

富血小板血浆诱导再生

PRP是一种由全血离心分离而成，由高浓度血小板、相关生长因子及其他生物活性成分组成的混合物（图2），在骨科和运动医学领域中被用于治疗骨、肌腱和韧带损伤（图3）。PRP释放的生长因子已被文献详述，并被证明能促进细胞募集、增殖和血管生成，从而减少炎症过程的关键调节因子和炎症相关的酶的表达。PRP可能通过改善受损结构的代谢功能而诱导再生反应，并已被证明对软骨形成和间充质干细胞增殖有积极作用。

图2  PRP的制备过程

图3  PRP的临床应用

在临床实践中，PRP被用来使自体血浆和血小板衍生蛋白应用到理想的部位，并使用合适的支架来帮助修复损伤的组织。PRP作为支架的基本原理是利用血小板中富含的生长因子来促进软骨再生；然而，PRP增强支架的应用仍处于初期阶段，技术水平仍较低。在作用于软骨细胞时，生长因子能促进基质合成，促进细胞生长和迁移，促进蛋白质转录。血小板衍生因子直接在软骨病变部位的超生理释放，可能刺激天然再生信号级联，通过进一步介导抗炎反应而促进组织愈合，尤其是在OA的膝关节里。在OA关节中，PRP可影响局部细胞和浸润的细胞，主要包括滑膜细胞、内皮细胞、参与天然免疫的细胞（如巨噬细胞）、软骨和骨细胞。另外，PRP可以影响炎症和血管生成过程以及软骨形成中的合成代谢和分解代谢平衡，并在疾病发展过程中改变现有的微环境。

 

PRP的联合作用使其成为治疗膝关节OA的潜在方法，尤其是作为一种基本的止痛剂。这是由于肌腱细胞、成骨细胞、间充质干细胞的增殖增加使术后疼痛水平降低。虽然有令人振奋的临床前结果和越来越多对应用于临床的期盼，但在PRP的临床应用和疗效方面仍存在着许多问题，尤其是在PRP的生产过程中，可能会导致PRP性质的变化。2009年首次提出了一种根据纤维蛋白结构和细胞含量的简易分类，包括：①纯PRP：少白细胞和富血小板血浆、富白细胞和血小板血浆；②纯富血小板纤维蛋白：少白细胞和富血小板纤维蛋白，富白细胞和血小板纤维蛋白。这些分类中每一种都有不同的生长因子释放特性（时间、浓度），但研究在每个家族中发现了更多的生物特性和机制。进一步的分类可包括应用方法（例如注射剂、凝胶）和应用领域（例如口腔/颌面外科手术、皮肤创伤修复）方面。一个更新的分类方法称为PAW（platelet血小板，activation激活，white blood cells白细胞）是基于血小板的绝对数量、激活方法和有无白细胞。据作者解释，对PRP各组成成分的具体化对研究间比较是至关重要的。2016年，提出了一种进一步的分类方法。Magalon等人建议将血小板注射的剂量、产品的功效（血小板回收率）、PRP的纯度（血小板、白细胞和红细胞的比率）以及激活过程统称为DEPA系统（dose剂量、efficiency功效、purity纯度、activation激活）。虽然这些系统各有其优点，但是作为临床应用的产品，管理人员必须描述或详细说明产品的各种特性，同时储存/运输的影响也应在接下来的研究和文献中进一步探讨。

 

肌肉骨骼组织

PRP的应用现状

PRP被认为是一种很有前景的生物治疗方法，在运动医学方面应用广泛。但因损伤类型而异，例如对髌骨肌腱病的治疗有帮助，但对跟腱病变或跟腱损伤效果欠佳。PRP临床应用的研究表明，PRP对于踝关节、膝关节和髋关节的关节损伤具有良好的止痛和改善功能的作用。关于不同损伤类型的PRP治疗效果的证据被评价为不一致和不确定。在一篇荟萃分析中，Grassi等人主张PRP治疗是一种安全的治疗方法，其不良影响可以忽略不计，而且由于PRP来源于自身，与其他外源性化合物相比，其反应性最低。然而，现在大范围和不根据具体情况低使用PRP注射治疗急性肌肉损伤在临床实践中是没有根据的。因此，在膝关节OA的治疗中应注意这些事项。

 

在肌肉拉伤和肌腱损伤方面，PRP疗效维持时间和再损伤率没有统计学上或临床上的显著差异，从而得出PRP并不比安慰剂注射或强化康复更有效的结论；然而，其他研究指出，PRP治疗能加快康复。在这些研究之间，研究质量的显著差异是值得注意的，因而分析PRP治疗在膝关节OA方面的疗效时可以作为指导。

 

在膝关节OA中，PRP注射的目的是刺激软骨修复，并缓解其他骨性关节炎的症状，有推迟进行关节置换手术的可能。PRP注射已被证实可以影响整个关节环境，能短期改善临床症状。与替代治疗相比，PRP注射被认为是一种效果更好的、安全的治疗方法。PRP制备简单、快速，是一种相对方便使用的治疗方法，而且只需简易的关节腔内注射即可达到微创治疗的目的。由于来自于患者自己的蛋白质，不良反应很大可能会减少，生物活性分子可以被浓缩至所需的剂量，同时消除潜在的药物反应。由于没有合成物，PRP在很大程度上不被认为是一种药物，因此不需要满足其他生物治疗所需的监管要求。

 

膝关节OA中

PRP的应用现状

近年来，PRP在治疗退行性膝关节OA中的应用有所增加，因为它明显具有安全性以及生产和管理的便利性。关于PRP注射与其他方法在治疗膝关节OA方面的对比，以及PRP注射治疗膝关节OA的疗效已有不少研究结果。有研究表明，PRP在缓解疼痛和改善膝关节功能方面优于透明质酸或安慰剂，并且在膝关节OA的所有阶段（早期、中期和晚期）都有积极的结果。而且，PRP的疗效似乎更持久，并比肌肉注射的方法更好。在治疗轻、中度膝关节OA方面，关节腔内注射PRP与安慰剂和透明质酸的疗效相比，PRP注射的患者临床结果评分较高。同样，使用Meta分析比较PRP注射与安慰剂或其他治疗手段在治疗膝关节OA的疗效方面，PRP注射的疼痛减轻和功能改善效果更好。然而，这是以增加非特异性不良事件为代价的。

 

PRP已被提倡作为一种治疗方案应用于膝关节OA的所有阶段。对活跃的膝关节OA患者使用关节腔内注射PRP，能明显减轻疼痛、改善症状和提高生活质量。这可能归功于生长因子的迅速释放和在很长一段时间内的持续释放，有助于促进愈合，从而带来持久的临床效果。有研究表明，PRP注射对早期膝关节退行性改变的患者有更大的益处，症状缓解能持续长达12个月。通过每月注射三次，能及大地改善功能、减少疼痛，并能在短期内产生更好的效果。有文献报道，在OA分级更低的患者中治疗效果更好，3个月后疼痛明显改善。在中度膝关节OA中，注射两次以上就能改善膝关节功能状态和疼痛。在晚期膝关节OA，可能只需要一次PRP注射就能有效缓解疼痛，从而改善日常活动和生活质量。

 

对PRP疗效的研究集中在比较关节腔内注射PRP与其他注射疗法的效果。在许多研究中，与透明质酸和安慰剂相比，PRP注射在改善功能、减轻症状以及提高生活质量方面更有效。Kon等人对分别接受PRP注射、低分子量透明质酸注射和高分子量透明质酸注射治疗的三组同质患者进行研究发现，使用自身的PRP注射相比透明质酸注射，疗效更持久，关节功能更好。结果显示，PRP组患者6个月时疗效良好，较年轻和较活跃的患者效果更好，软骨退变的级别较低。然而，PRP引起的急性炎症反应显著增加以及滑膜细胞的死亡增加，并诱导比透明质酸更多的瞬变反应。Spaková等人在一项120名患者的随机对照试验（RCT）中，对三次PRP注射和三次透明质酸注射进行了比较，发现PRP组的西安大略大学和麦克马斯特大学关节炎指数（WOMAC）评分和数字评定量表（NRS）比透明质酸组更好。在另一个有120名患者的RCT中，Cerza等人比较了四次间隔1周的PRP注射与低分子量透明质酸注射治疗，他们发现PRP组在24周时WOMAC评分改善更多。两项研究均未发现结果与OA分级的关系。另外，Sánchez等人在一项RCT中研究了126名患有不同程度OA的患者，并比较了三次间隔1周的PRP注射与透明质酸注射的效果，他们发现，PRP注射组在24周时WOMAC评分更好。同样的，在一项研究中，PRP注射与透明质酸注射相比，6个月时的疗效更好。Patel等人将生理盐水注射与PRP注射进行了比较，结果表明，与安慰剂组相比，PRP在6个月后显著改善了WOMAC评分，患者最快在18天就开始受益。在后续的一项研究中，Patel和Dhillon假设，PRP介导的抗炎效应和软骨重塑可能是临床疗效改善的原因。

 

局限与展望

尽管在膝关节OA治疗方面PRP显示出明显的积极作用，但对研究之间方法学的顾虑和研究结果的巨大差异是显而易见的。需要大型随机对照试验来进一步评估PRP治疗膝关节OA的疗效和疗效维持时间。在计划进行PRP治疗或研究PRP治疗时，注射的频率和次数、激活的方法（尤其是抗凝PRP）、储存方法、从血浆隔离出来的时间和伴随治疗都需要考虑清楚，这是因为这些问题在不同研究组之间有很大的差异。目前对PRP使用限制最大的因素是缺乏标准化，这就需要将来的研究弄清楚白细胞杂质、激活方法和血小板浓度是如何影响治疗效果的。Dohan Ehrenfest等人、Lana等人、Alves和Grimalt已对进一步的分类系统进行了深入的探讨。PRP的成本效益、最可能受益的患者人群和最好的PRP方案都必须进一步研究。为此，仍然需要对时间、剂量、用量、频率、成分和治疗后康复等方面进行优化，通过协商将分类方法统一，才能将这一富有前景的治疗方法广泛推广。

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