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结核分枝杆菌（MTB）感染所致的慢性传染病称为结核病（TB）。2021年，全球有1060万人患TB，其死亡率达15%。我国是TB高负担国家之一，临床病例多为肺结核（PTB）。为降低国内PTB的患病率和死亡率，在全国开展PTB相关防治工作意义非凡。当人体感染MTB后，MTB可通过侵入巨噬细胞诱导外排泵的产生、增加了基因突变的频率，最终导致MTB的高浓度耐药。因此，抗TB应遵循“早期、规律、联合、全程、适量”的用药基本原则。奥美拉唑、兰索拉唑属于质子泵抑制剂（PPI），通过特异性抑制胃壁细胞H+-K+-ATP酶而阻断胃酸分泌。临床上，PPI常用于胃、十二指肠溃疡，胃食管反流（GERD）等消化系统疾病的治疗。最近，一篇发布在《美国国家科学院院刊（PNAS）》的文章指出，常用于治疗胃病的PPI可加速TB的治疗。对于这一新观点，MedicalXpress网站进行了相关报道。美国食品药品监督管理局（FDA）指出，兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑等PPI属于离子转运调节剂，具有抗MTB的活性[1]。进一步研究发现，兰索拉唑在人体的代谢产物是兰索拉唑硫化物（LPZS），而LPZS可破坏胞内MTB的呼吸链、加速MTB的能量耗竭，从而发挥抗MTB的作用[2]。不同于其他细菌，MTB易产生耐药性，我国新发TB患者中约8%属于耐多药（MDR）或单耐利福平（RR）TB[3]。MDR-TB或RR-TB的出现，增加了临床治疗难度和不良预后的发生。PPI具有P-糖蛋白（PGP）抑制活性[4]，可干扰MTB外排泵的表达、并阻断经巨噬细胞诱导的MTB的耐药性，从而提高胞内抗TB药物的有效浓度、增强药物疗效。Mitini-Nkhoma SC团队[5]进行了体外试验以对比不同类别PPI对胞内/外MTB的临床疗效。其研究表明，利福平联用奥美拉唑（或泮托拉唑）与单用利福平相比，抗胞内TB疗效更佳。另外，泮托拉唑与利福平具有协同抗胞外MTB的活性，与单用利福平相比，泮托拉唑联合利福平对MTB的清除率更高。Yates TA团队[6]从英国临床实践研究数据链中提取使用兰索拉唑、非兰索拉唑（特指奥美拉唑或泮托拉唑）的人群，分析使用不同PPI的人群出现TB的患病率。该研究纳入兰索拉唑组（527364人）、非兰索拉唑组（受试者使用奥美拉唑或泮托拉唑，923500人）。结果表明，与非兰索拉唑组TB的患病率（n=193,每10万人年15.3例，95%CI 13.3-17.7）相比，兰索拉唑组的TB发生率（n=86,每10万人年10.0例,95% CI 8.1-12.4）更低。为此，研究者认为兰索拉唑抗MTB的活性强于奥美拉唑（或泮托拉唑）。 PPI是治疗胃病的常用药物，但最新研究表明PPI具有内在抗MTB活性、可降低MTB耐药性，能协同利福平发挥抗TB作用。伴随对PPI研究的不断深入，体外试验、临床流行病学数据均提示PPI存在抗TB活性。 或许PPI的临床适应证将新增辅助抗TB相关内容，但需进行药效学、早期临床试验以验证PPI或其体内代谢产物对MTB的临床作用；后续还需进行大规模、多中心的随机对照试验（RCT）等予以验证。 “医学界医生站”APP秉持“服务医者，改善医疗”的初心不间断更新7年余，呼吸领域沉淀着大量各路大神的精心分享，择优纳入专栏，目前指南解读22+、用药干货117+、影像解读150+、经典病例85+……
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[1]J. Rybniker, A. Vocat, C. Sala et al., “Lansoprazole is an antituberculous prodrug targeting cytochrome bc 1,” Nature Communications, vol. 6, no. 1, 2015.[2] Rybniker, J., Vocat, A., Sala, C., Busso, P., Pojer, F., Benjak, A., and Cole, S.T. (2015).Lansoprazole is an antituberculous prodrug targeting cytochrome bc1. Nature Communications, 6,7659.[3]肖和平. 耐药结核病化学治疗指南(2019年简版)[J]. 中国防痨杂志, 2019, 41(10):49.[4] Lake MA, Adams KN, Nie F, Fowler E, Verma AK, Dei S, Teodori E, Sherman DR, Edelstein PH, Spring DR, Troll M, Ramakrishnan L. The human proton pump inhibitors inhibit Mycobacterium tuberculosis rifampicin efflux and macrophage-induced rifampicin tolerance. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 Feb 14;120(7):e2215512120.[5]Mitini-Nkhoma SC, Fernando N, Ishaka GKD, Handunnetti SM, Pathirana SL. Ion Transport Modulators as Antimycobacterial Agents. Tuberc Res Treat. 2020 Nov 20;2020:3767915.[6]Yates TA, Tomlinson LA, Bhaskaran K, Langan S, Thomas S, Smeeth L, et al. (2017) Lansoprazole use and tuberculosis incidence in the United Kingdom Clinical Practice Research Datalink: A population based cohort. PLoS Med 14(11): e1002457.
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