【原】经典文献2022 l 2型糖尿病：挑战和未来方向-精准医学和未来治疗选择**

随着全基因组关联研究(GWAS)的进展，已鉴定出约400种与2型糖尿病相关的遗传突变/变异。其中许多突变/变异体（这里未称为突变，是应为不少遗传性的变异并非通常意义的突变，也可能是SNP或者其他类型的染色体变化）还与心脏代谢特征(如肥胖、高甘油三酯血症、冠状动脉疾病、不健康的睡眠行为和抑郁症)具有强烈的遗传相关性。然而，许多变异体为低频、罕见变异体，其对总体疾病风险和负担的贡献尚未完全了解。

Mahajan A, Taliun D, Thurner M, et al. Fine-mapping type 2 diabetes loci to single-variant resolution using high-density imputation and islet-specific epigenome maps. Nat Genet 2018; 50: 1505–13.

Cai L, Wheeler E, Kerrison ND, et al. Genome-wide association analysis of type 2 diabetes in the EPIC-InterAct study. Sci Data 2020; 7: 393.

Strausz S, Ruotsalainen S, Ollila HM, et al. Genetic analysis of obstructive sleep apnoea discovers a strong association with cardiometabolic health. Eur Respir J 2021; 57:2003091

GWAS可以帮助2型糖尿病开发精准的医学模型，该模型中个体自身的基因数据可以帮助预防、诊断和开发靶向治疗。

利用GWAS，一项大型英国生物库研究已鉴定出202种与较高腰臀比相关的独立遗传变异体。该研究发现，髋关节特异性多基因评分与较低的臀股特别相关，腰部特异性多基因评分与较高的腹部脂肪相关。

Lotta LA, Wittemans LBL, Zuber V, et al. Association of genetic variants related to gluteofemoral vs abdominal fat distribution with type 2 diabetes, coronary disease, and cardiovascular risk factors. JAMA 2018; 320:2553–63

然而，要在2型糖尿病实施精准医学，不仅需要更好地了解基因组学，还必须将其他类型的组学(包括表观基因组学、蛋白质组学、代谢组学和药物基因组学)整合到2型糖尿病的精准医学模型中。

Xie F, Chan JC, Ma RC. Precision medicine in diabetes prevention, classification and management. J Diabetes Investig 2018; 9:998–1015

此外，还需要进行大规模研究，以显示此类方法的全部潜力和临床获益。美国糖尿病协会(ADA)也认可精准医疗在糖尿病管理中的未来作用，ADA与EASD合作于2018年发起了糖尿病精准医疗倡议并因疫情在后续调整时间线和更新相关内容。

Chung WK, Erion K, Florez JC, et al. Precision medicine in diabetes: a consensus report from the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2020;63: 1671–93/公众号内译文：指南共识｜2020糖尿病精准医学：ADA/EASD共识报告**

临床进展 l 2022糖尿病精准医学的国际视野和未来愿景 l ADA/EASD糖尿病精准医学倡议**

2型糖尿病精准诊断

靶向关键的治疗途径和器官，如大脑、肾脏，特别是在葡萄糖调节中具有重要作用的胃肠系统，是可能的重要方向。

Mohanty S, Rashid MHA, Mohanty C, Swayamsiddha S. Modern computational intelligence based drug repurposing for diabetes epidemic. Diabetes Metab Syndr 2021; 15: 102180

利用肠促胰岛素轴的药物

AUC，曲线下面积；GIP，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽；GLP1，胰高血糖素样肽1；GPCR119，G蛋白偶联受体119；MTT，餐后耐受试验；PD，药效学；PK，药代动力学；QD，每日；Q week，每周给药一次；T2DM，2型糖尿病。

aGLP1由小肠中的L细胞分泌，以响应营养摄入。通过复杂的神经丛调节，增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌，抑制胰高血糖素，诱导饱腹感，从而导致体重减轻。GIP由摄食的肠道K细胞分泌，具有增加胰岛素分泌的潜力，已发现在T2DM患者中存在缺陷。胰高血糖素具有脂肪分解和产热能力。当与GLP1联合使用时，胰高血糖素的升糖作用受到限制。

bOxyntomodulin与GLP1和胰高血糖素一样，是胰高血糖素前体翻译后修饰的肽产物。它由小肠的肠内分泌细胞响应营养摄入而分泌，体外试验显示为天然嵌合体，结合并激活GLP1受体和胰高血糖素受体。

人工智能还可以通过使用大规模预测模型等技术将患者与最佳药物组合相匹配，帮助在2型糖尿病管理中精确地重新确定治疗途径或重新定位。

糖尿病的新药物研发也在持续进展，细节可见公众号内链接（包括下表）：

临床内分泌未来篇 l 2021糖尿病新机制药物临床研究进展（全文,M）**

几种模拟肠道激素作用从而调节食欲和体重的药物正在研发中。在这方面，双重激动剂(包括GLP-1受体激动剂/GIP的组合)或三重激动剂(如GLP-1受体激动剂-GIP-胰高血糖素)和长效胰淀素衍生物都处于不同的研发阶段，早期结果有希望，并可能在不久的将来发挥关键作用。

近期的研究，在健康志愿者中，给予GLP-1-GIP-胰高血糖素三重激动剂(SAR441255赛诺菲，Bridgewater，NJ，USA)改善了血糖控制，且耐受性良好。此类结果表明，整合胰高血糖素受体激动剂可能会产生更大的体重减轻和更好的血糖控制。

Bossart M, Wagner M, Elvert R, et al. Effects on weight loss and glycemic control with SAR441255, a potent unimolecular peptide GLP-1/GIP/GCG receptor triagonist. Cell Metab 2022;34: 59–74

在2021年的一项RCT研究中，使用cagrilintide（卡格里林肽，一种每周一次的胰淀素类似物)治疗可使超重和肥胖人群的体重显著降低。

Lau DCW, Erichsen L, Francisco AM, et al. Once-weekly cagrilintide for weight management in people with overweight and obesity: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled and active-controlled, dose-finding phase 2 trial. Lancet2021; 398: 2160–72

基于这些发现，在肥胖管理和糖尿病控制的领域，已经在进行各种组合的临床试验，例如：

GLP-1-GIP(NCT 04153929)、

GLP-1-胰淀素衍生物(NCT04982575、NCT05394519和NCT04940078)

GLP-1-GIP-胰高血糖素受体激动剂(NCT 0374188419)

关于胰岛素，刚经历庆祝胰岛素应用于临床100年，本公众号也进行了胰岛素历史和相关研发的内容编译：

内分泌医学史 l 胰岛素优化之路**

内分泌医学史 l 胰岛素100年：胰岛素治疗的过去、现在和未来（最终专业版）**

胰岛素的过去、现在和未来挑战

（绿色部分是未来方向）

胰岛素的主要挑战是降低低血糖，改善糖尿病患者的生活质量，改善对生理胰岛素特征的模拟，以及降低胰岛素的成本和获取途径。

显示过去(红色)、当前(蓝色)和未来(绿色)的挑战。由于这些子类别之间有相当大的重叠，这些挑战往往相互交织。

口服胰岛素和智能胰岛素(smart insulin/novel insulin)，在试验中显示出有希望的结果，预计也将在不久的将来上市。

Heise T. The future of insulin therapy. Diabetes Res Clin Pract 2021; 175: 108820

在2型糖尿病患者中，RCT将每周胰岛素制剂(icodec)与甘精胰岛素进行比较，结果显示出相似的疗效和安全性，包括两种制剂之间的低血糖风险。

Rosenstock J, Bajaj HS, Janež A, et al. Once-weekly insulin for type 2 diabetes without previous insulin treatment. N Engl J Med 2020; 383: 2107–16

同样，基础胰岛素Fc是另一种正在开发的每周一次的新型胰岛素，它将融合蛋白Fc与人免疫球蛋白G相结合，在早期试验与德谷胰岛素对比的研究中，显示出更低的低血糖风险和相似血糖控制效果。

Rosenstock J, Del Prato S. Basal weekly insulins: the way of the future! Metabolism 2022; 126:154924.

Frias JP, Chien J, Zhang Q, et al. Once weekly basal insulin Fc (BIF) is safe and efficacious in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) previously treated with basal insulin. J Endocr Soc 2021; 5 (suppl 1): A448–49

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