基于公众号： 重症文献翻译转运站(疑似部分机器翻译，本站予以校正) 校正：数字重症 原文： Pickkers P et al. Intensive Care Med. 2021; 47(8): 835-850.
引言
有效的急性肾损伤(AKI)共识定义[1]是明确AKI流行病学的重要步骤. AKI影响了30~60%的重症患者并和急性致病率和病死率相关[2]. 不断增长的证据表明AKI不单是急性负担, 同时对进展为慢性肾疾病(CKD), 心血管并发症, AKI再发以及远期病死率的风险均有增加[3]. 目前预防AKI发生和/或进展的手段仅限于优化血流动力学和液体状态及避免肾毒性物质；寻找特异性药物治疗的障碍在于诊断延迟, 以及尚未完全阐明的复杂的病理生理学. 认识到AKI是一种异质性的综合征, 具有不同的病因, 病理生理学和临床表现可能可以引导AKI治疗的发展[4].
本文将讨论AKI早期诊断方法, 临床表型, 病理生理学, 肾毒性, 最佳支持治疗以及疾病恢复和长期随访的重要性. 肾替代治疗(RRT)并不在本文讨论范围之内.
对AKI诊断改进?
虽然肾脏有多种功能, 但AKI主要定义为肾小球滤过率(GRF)的下降. KDIGO工作组倡议的临床实践中共识定义和分级系统(KDIGO定义)依赖7天内血清肌酐(Scr)的增加和/或少尿(图1), 两者均为GFR的替代性指标[1]. 这种定义可以优化本领域的研究. 但Scr和尿量都会受到非肾脏和非GFR相关因素的影响, 因此并不是反映GFR降低的完美指标[5]. 所以使用KDIGO标准诊断AKI需要根据临床情况来判断. 共识定义的另一个缺点是界定基线水平肾功能的争议. 虽然存在使用少尿反映肾功能的担忧, 但证据表明少尿的患者预后更差[6, 7]. 另外由于肌酐的半衰期长, 并且肾脏存在功能储备(基础GFR开始下降之前会动用肾储备功能[8]), Scr需要一定时间来精确反映GFR, 从而导致肾功能不全识别延迟. 测定2小时或4小时的肌酐清除率, 通过两次连续的肌酐测定计算动态eGFR[9], 或静注依赖于肾脏清除的药物如碘海醇并观察血浆的清除情况, 都能够更及时的检测GFR降低. 但在ICU中这些方法并未广泛研究或使用. 床边注射染料及荧光探针实时测定GFR可更早诊断肾功能异常, 目前尚在研究中但并未获得监管批准[10]. 胱抑素C(cystatin-C)是另一种反映肾小球滤过标志物, 在肌肉消耗的状况下可能有用, 但也会受到基础疾病的影响.
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 药物有效性实验的失败和AKI诊断延迟有关. 这也解释了为什么大家对预测KDIGO AKI预测的生物标志物感兴趣(过去5年中发表了1700篇文章). 最佳情况下, 生物标志物水平升高能够在符合KDIGO标准的AKI之前预测肾损伤(所谓「亚临床AKI」), 从而能够早期诊断和展开预防措施[11]. 研究最为广泛的标志物包括中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL), 肾损伤分子-1(KIM-1), 肝脂肪酸结合蛋白(LFABP)以及金属蛋白酶2组织抑制因子和胰岛素样生长因子结合蛋白7(TIMP-2 × IGFBP7)(图1)(表1). 仅NGAL和TMP-2 × IGFBP7可用于临床. TIMP-2 × IGFBP7是尿液中反映细胞周期停滞的标志物, 反应的是组织损伤后的细胞应激(图1). FDA和EMEA已经批准用于心脏和呼吸衰竭危重患者12小时内发生2级到3级AKI的预测[12]. 并且定义了高敏感性(> 0.3)和高特异性(> 2.0)的阈值, 以便进行风险分级[13]. 最近两项荟萃分析显示其在心脏手术患者中预测24小时内发生AKI的AuROC为0.83[14], 而在重症患者中预测12小时内发生AKI 2级到3级的AuROC为0.74[15]. 一项关于尿NGAL精确性的荟萃分析发现预测严重AKI的AuROC为0.75, 阈值为12ng/mL的敏感性为95%, 而580ng/mL的特异性为95%[16]. 但报道的研究人群(验前概率), 采集标本时机, 预测窗口和预测AKI的严重程度具有显著的差异性. 同时也要知道金标准的定义(KDIGO标准)所指的是肾功能, 而非肾损伤. 「假阳性」可能反映的是「血流动力学的」(以往称肾前性)AKI, 而假阴性可能反映的是「亚临床」损伤. 结合损伤标志物和功能性的KDIGO标准可以更好的描述AKI表型, 增加诊断的准确性[11].{原文此处表述可能有误} 因此建议AKI定义结合生物标志物[11].
 虽然有广泛的研究, 但仍缺乏AKI生物标志物在临床使用的指南. 目前在研究早期预防策略的临床试验中, 这些生物标志物都能够成功识别高危患者[17, 18]. 但为证实真实世界中的用途/有效性, 需要比较医师分别获得或是未获得生物标志物的两组不同策略. 阻碍其临床广泛推广的障碍还包括费用, 使用价值以及治疗手段的缺乏.
最近倡导的另一种AKI的预测方法为肾功能储备的丧失(检测到口腔蛋白含量高), 能够预后心脏手术术后AKI的发生[19], 并且可能是肾功能不完全恢复的标志[20]. 但该指标的临床应用仍需进一步评估.
电子预警(e-alerts)提示可能是AKI早期诊断的解决方案[21]. 其主要基于广泛的KDIGO标准, 主要优势在于监护较少的非ICU科室, 并且和指令组和/或操作相连[22]. 但在ICU中获益证据则有限[23].
逻辑回归或机器学习方法的预测模型的优势在于电子健康记录(EHR)中有着大量数据, 更有前景. 过去数年间基于人工智能的AKI预测模型不断增长[24, 25]. 但仅有少部分聚焦于ICU患者(表2). 大部分的模型回顾性使用了预处理的数据库(研究的数据库或电子健康记录), 并且只用了肌酐标准. 准确性从良好到优秀(AUC 0.75 – 0.90), 校准度也很好. 预测窗口(前导时间)较短, AKI更严重则预测的准确性一般更高. 这些模型包括静态的快照评分[26], 不断移动的预测窗口期[27], 或是AKI的持续性预测[28]. 这些ICU模型中仅有一个进行了外部验证, 在多中心的不相关数据库中明确了良好的准确性[29]. 这些预测模型所需的最后一步验证步骤, 在于将其作为床边实时的预测工具(使用「未经清洗的」EHR), 持续提供不断更新的不明等级的患者发展为AKI的可能性. 之后应当通过RCT, 检测当模型整合到真实世界的临床工作后对于以患者为中心的预后的影响(「将预测化为行动」). 这样的试验目前正在进行中(NCT03590028)(表3).
临床表型
过去的十年间不断认识到AKI是一种异质性综合征, 不仅包括病因(低心排量, 脓毒症, 大手术, 毒性作用等)和病理生理学(包括低灌注, 炎症等), 同时也包括临床表现(严重程度和转归). 区分这些临床表型的潜在方式是使用潜类别分析, 设置一组临床和生物学指标定义不同预后和治疗反应的亚组[30, 31]. 数个研究都证明了AKI持续时间和恢复的模式对预后的重要性. 最近的ADQI会议根据AKI持续时间是否超过48小时分别定义为一过性AKI和持续性AKI[32]. 预测AKI的病程可以定义不同的表型及所需的不同治疗. 传统的尿生化[33]和肾阻力指数[34]在这方面表现糟糕, 特别在脓毒症中. 虽然结果并不都为阳性[37, 38], 但生物标志物可能是有用的. 最近一种新的生物标志物, 尿C-C模体趋化因子受体-14(CCL14)认为是一种预测严重AKI的ICU患者发生3级持续性AKI的非常准确的预测分子(超过其他所有生物标志物)[39]. 有限的数据提示动态eGFR比其他一些生物标志物能更好的预测AKI的进展[40], 同样包括呋塞米应激试验(FST), 比生化标志物能够更好的预测进展为3级AKI[41, 42]. 未来开发的实时GFR或使用实时AKI预测模型当然会为该领域做出贡献.
急性肾疾病: 新的术语
最近提出的急性肾疾病(AKD)概念, 定义为AKI维持的时间超过7天但少于90天(图1)[32]. 这是为了填补AKI和CKD(需要3个月才能诊断)之间的空缺. AKD也使用KDIGO定义的肌酐标准. 重要的是要知道AKD的诊断(严重程度)或是明显的缓解可能受慢性危重病相关肌肉消耗所引起Scr降低的影响[5]. 持续性AKI, AKD和CKD之间的关系以及干预转归的干预手段需要进一步的研究(图2).
异质性综合征的病理生理学
AKI的病理生理学并未得到完全的阐述, 这并不是因为肾脏的复杂性并且是难以达到的器官. 动物模型并不能很好的反映人的病理生理学(基础疾病在其中起到重要作用), 并且AKI的综合征存在异质性[43], 最近一项研究表明低血容量, 缺血和脓毒症的动物AKI模型表现为不同的基因组学反应[44, 45]. 而在临床实践中AKI有着并不相同但又有相互重叠的病理生理学表现, 需要个体化的治疗[4], 这也部分解释了为何临床试验中很多干预手段会失败. 除了那些有特定原发性肾疾病的情况, AKI的病理生理包括单纯全身或局部血流动力学改变所介导的GFR下降, 可逆性肾小管应激/损伤, 到肾小管坏死. 重症患者的AKI组织学改变一般为局灶性, 并且为中度的改变[46]. 这种复杂的病理生理过程中包括多种常见的疾病特征, 包括炎症性, 缺血性及肾毒性损伤, 可能依次及相伴发生, 且基础的疾病会产生不同的影响(图3).
明确不同的病理生理学和预后的临床表型对于确定新的治疗目标至关重要[4]. 心-肾综合征中慢性心衰急性失代偿所致的肾淤血是导致肾功能恶化的主要驱动力, 这也说明了临床情况的重要性. 虽然使用利尿剂或是超滤消除液体过负荷可引起Scr水平的升高, 但能够改善长期肾功能[47], 即使在肾损伤标志物升高的患者中[48]. 提示减轻淤血的获益超过了Scr的中度升高, 而在这种特殊的状况下, 比如NT-proBNP可能比肾损伤标志物是一种更为有用的生物标志物[49]. 但重要的是由于AKI常常并存或次序存在多个危险因素和临床状况, 所以很难得出清晰的临床推论, 这也强调了开展明确指导治疗干预的主要AKI表型研究的重要性.
各种不同病理生理学通路的相互作用在脓毒症中最为明显, 而这也是危重患者AKI的最常见病因[2]. 缺血因素一般似乎并不是因为全肾血流降低. 而肾小球周围分流可导致肾小球血流降低, 而炎症引起的内皮功能异常可诱导微血管损伤和微血栓形成[50, 51]. 肾小管-肾小球反馈引起的出球小动脉收缩认为是肾小管功能障碍的结果而不是原因[51]. 肾小管周围毛细血管的损伤相关分子模式(DAMP)和病原体相关分子模式(PAMP)通过肾小球滤过, 和近端小管上皮细胞刷状缘细胞膜上的Toll样受体作用从而导致炎症[50, 51]. 招募的免疫细胞能进一步引起免疫-病理生理反应和免疫介导的损伤[52]. 除了炎症性损伤, 近期的实验数据提示细胞周期停滞, 自噬缺乏, 铁死亡, 线粒体功能障碍和代谢重编程也会导致脓毒症AKI肾小管功能障碍[50].
其中一部分通路已经开启了对患者潜在干预的探索. 肾脏是具有高度代谢活性的器官, 最近得到显著关注的通路为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)缺乏和代谢重编程引起的线粒体功能异常和能量代谢障碍[50, 51]. 实验性AKI的特征为PPAR-gamma-共激活因子1a(PGC-1a)缺乏, 其为一种线粒体生物合成的重要调节分子. NAD+是细胞能量代谢的重要分子(主要为脂肪酸氧化和糖酵解), 合成障碍和PGC-1a缺乏相关. 心脏术后发展为AKI的患者NAD+降低. 另外在一项I期RCT研究中, NAD+前体烟酰胺能够降低肌酐水平[53]. 目前一项大型RCT正在进行中 (NCT04342975). 代谢重编程指的是在氧供和底物供应缺乏情况下产能从氧化磷酸化转变为效率较低的糖酵解. 这样氧自由基(ROS)产生减少, 是一种降低非重要功能为代价维持细胞完整性的存活机制, 也解释了AKI结果和功能特征之间的不一致. 但转回到氧化磷酸化(通过AMPK介导)似乎是存活之必需, 但需要通过线粒体自噬和线粒体生物发生补充有功能的线粒体[50, 51].
生物标志物可协助揭开AKI的病理生理学. 除代谢重编程, 细胞周期停滞是另一种保护机制, 防止细胞分裂的DNA损伤并下调能量消耗. 但和代谢重编程不同的是其似乎是一把双刃剑, 因为持续性细胞周期停滞修复变得适应不良, 导致AKI向CKD转变[54]. 最近认为趋化因子C-C模体受体-14(CCL14)是持续性AKI的标志物. 假设的机制(以及潜在的治疗靶点)为炎症介质诱导肾小管细胞释放CCL14能激发单核细胞的浸润和分化, 以及T细胞介导的纤维化和肾脏的不完全恢复[39]. 可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体(suPAR)是一种慢性炎症和免疫激活的标志物, 在年龄增长, 糖尿病, 心血管疾病, 感染和吸烟等多种情况下均有升高. 其也能预测CKD的发生和CKD的进展. 能够独立预测各种情况下7天内发生AKI[55]. 重要的是suPAR氧化通路的靶向治疗能缓解实验性AKI的损伤[55], 提示可作为潜在的治疗靶点. 同样尿Dickkopf-3(DKK3)是一种由肾小管分泌的促纤维化糖蛋白, 能够调节涉及肾小管-间质纤维化的Wnt/b信号传导通路, 预测CKD的GFR下降和肾纤维化. 最近被认为是一种术前预测心脏术后发生AKI, 以及重要的是AKI后长期肾功能恶化的有力指标[56]. 这些发现强调了发生AKI和进展为CKD的病理生理之间的相互关系. 上文所述研究通过潜类别分析找到两种不同的临床亚型(AKI-SP1和AKI-SP2), 两者生物标志物表达(内皮功能异常的标志物如肿瘤坏死因子受体-1, 血管生成素-1和2), 肾脏和患者预后以及对血管加压素治疗反应[57]均不相同, 很明显是由基因所决定的[58]. 这仅是寻找导向精准医学和临床获益的病理生理学通路的第一步.
肾毒性新进展
有的药物有直接的肾毒性, 有的药物并没有肾毒性但能干扰肾内的血流动力学(如ACE抑制剂, NSAIDs), 还有的药物没有肾毒性在肾衰时会积蓄因此在使用时需要小心. 最常见的犯罪药物为造影剂和抗生素, 但多药物毒性可能才是主要的问题. 医师开立药物需考虑对肾功能的影响以及药物的清除是否会被AKI影响. 开立肾毒性药物需要尽可能减少频率和疗程, 但在威胁生命的情况下并不能因为担心AKI而限制使用[59]. 即使有轻度的血清肌酐水平升高也应当继续使用潜在的肾保护性药物(如糖尿病肾病中ACE抑制剂).
既往认为造影剂是引起AKI的重要原因. 但近期的观察性研究和匹配性得分调整的模型发现即使对于脓毒症和ICU患者, 是否使用造影剂之间发生AKI并无相关差异[60-62], 提示造影剂诱导AKI的风险(因果联系)远远低于既往的认为, 而造影剂相关AKI(时间关联)通常有其他的原因. 而在造影剂后并没有肾损伤生物标志物的升高[6]也支持这种观点. 所以在需要明确诊断威胁生命的状况时不应当推迟增强CT. 而在其他的所有情况下, 需要平衡造影剂诱导AKI并不明确的风险和缺失重要诊断的风险, 同时也要考虑替代性的造影手段的可能性[64]. 近期的指南建议高危患者使用中等剂量的造影剂及预防性等张液体水化[65], 虽然即使是后者也受到质疑[66]. 很明显重症患者水化应当考虑个体患者的容量状态, 平衡肾脏低灌注的风险和液体过负荷的风险. 一项大型RCT明确乙酰半胱氨酸并无益处, 而在预防造影剂肾病方面碳酸氢钠也并不优于生理盐水[67].
关于抗生素剂量, 最近的文献主要强调了低于有效治疗浓度在治疗多耐药(MDR)微生物中的危险, 因此对于治疗指数窄的抗生素的剂量调整就很困难, 如万古霉素, 氨基糖苷类和多粘菌素. 目前的试验研究抗生素最佳的输注剂量和疗程 (https:///fac/sci/med/research/ctu/trials/adaptsepsis及NCT03213990).
多年来万古霉素的肾毒性一直有争议, 可能比既往所认为的毒性低[68]. 最近一项荟萃分析显示随着谷浓度升高AKI的发生率升高, 当谷浓度 ≥ 20 μg/mL时发生率显著升高. 同时发现监测AUC/MIC(目标为400)可降低肾毒性[69]. 对有早期肾功能异常表现或是高危患者, 可考虑转为毒性较低的替代药物. 一些观察性研究发现和单独使用万古霉素或是联合其他beta内酰胺类药物相比, 万古霉素联合哌拉西林/他唑巴坦肾毒性增加[70]. 一些研究提示Scr的增加并不能反映真实的AKI(GFR降低), 而是因为哌拉西林/他唑巴坦抑制了肾小管分泌肌酐, 但这仅在AKI早期如此[71]. 将来研究非肌酐GFR标志物明确这一点. 难治性MDR革兰氏阴性菌的出现重燃了对于多粘菌素和氨基糖苷类药物(主要为阿米卡星)的兴趣. 最近大多数关于阿米卡星的研究聚焦在ICU患者达到有效性的最佳剂量上, 但肾毒性的研究很少. 一项小规模基于匹配的研究提示短期使用阿米卡星(< 3天)并没有毒性, 这可以足够桥接细菌学结果的等待时间[72]. 多粘菌素具有肾毒性[73], 其中多粘菌素E的肾毒性强于多粘菌素B[74]. 但由于绝大多数时候作为最后手段使用, 肾功能异常通常是无法避免的不良反应. 虽然缺乏临床研究的证据, 但结合损伤标志物和治疗药物检测能协助降低药物的肾毒性.
器官交互：随着重症AKI的发生发展, 几乎所有的肾脏器官都会受累. 这种广泛器官的受累代表了原发疾病(休克, 全身炎症)对于多个脏器的影响. 但另一个解释是衰竭脏器的相互影响, 也就是器官交互也可能会起到作用. 其他脏器的衰竭的确可以导致AKI, 最著名的是心力衰竭引起的心-肾综合征, 以及肝衰竭引起的肝-肾综合征. ARDS及机械通气(的模式)提示也会影响肾功能[75]. 但也能从另一个方向理解器官交互的概念, 认为AKI是一种全身性疾病会影响其他器官如心脏[76], 肺脏[75], 肝脏和大脑[77, 78]. 肾脏并不是多器官衰竭过程中无辜的旁观者, 而是启动了多种代谢和体液途径影响远隔器官. 潜在的可能机制是因为肾功能的降低, 导致尿毒症毒素积蓄, 液体过负荷, 酸碱电解质紊乱. 另外中性粒细胞迁徙及来源于肾脏的炎症介质, 或是肾替代治疗(RRT)等支持治疗的不良反应引起的炎症性机制也可能发挥作用. 肾脏和免疫系统之间也存在交互, 一方面炎症是发生AKI的重要病理生理机制, 而另一方面AKI诱导的免疫抑制导致了继发感染的高度易感性. 尿毒症毒素抵抗素是细胞免疫功能障碍的重要介质[79]. 观察性研究发现肾功能异常增加了心脏术后发展为严重感染机会[80], 而近乎一般的AKI患者因脓毒症而死亡[81, 82], 这也说明了AKI诱导免疫瘫痪的临床意义.
AKI对其他器官影响的直接证据大多数来自动物实验(总结见于[77, 78]), 因为在临床上很难区分常见病因产生的影响和器官交互. 比如发现肾-心综合征涉及依赖半乳糖凝集素-3的通路[83]. 近期动物研究也提示急性肾脏缺血可诱导肺脏功能性和转录的改变, 和尿毒症无关但和白细胞运输相关[84].
很明显肾脏和其他器官的交互是AKI相关致病率和病死率增加的重要因素[85], 这也解释了和匹配的对照组相比, AKI患者更容易因脓毒症, 出血, 谵妄和呼吸衰竭而死亡[75, 76, 86].
预防AKI
一般原则
所有入住ICU患者都应当遵循一般预防原则, 包括纠正低血容量和低血压, 停用及避免使用肾毒性药物, 及纠正高糖血症[64].
液体管理
液体治疗的目标在于纠正血管内低血容量, 但不至引起液体过负荷和相关并发症, 包括新发的或是进展的AKI[87]. 中心静脉压升高, 深静脉淤血和发生AKI之间的联系主要发生在淤血性心力衰竭患者, 但其他的ICU患者队列中也有报道[88, 89]. 一项ARDS患者的随机研究发现限制性的液体策略是安全的[90]. 相反围手术期限制性液体管理增加了择期腹部大手术患者发生AKI的风险[91]. 已经发生AKI的患者限制液体的作用尚不明确, 可能依赖于基础血管内容量状态. 一项AKI重症患者预实验显示限制液体摄入防止液体过负荷患者发生不良反应和RRT的需求降低[92]. 同样一项脓毒症患者在启动液体复苏后主动限制液体的研究发现AKI的进展较少[93], 但之后的两项研究使用了同样的方法却无法再现之前的结果[94, 95]. 目前正在进行限制液体对高危患者的有效性和安全性及主动降阶梯治疗的相关研究, 结果尚未出来[96].
近期大型RCT评估了重症和非重症患者复苏用的晶体液类型. SMART研究比较了生理盐水和缓冲晶体液, 发现缓冲晶体液治疗患者的主要肾脏不良事件(MAKE)发生率降低, 但在AKI最重分级, RRT需求或Scr至少翻倍的患者比例无明显差异. 两组间输液的中位数量无差异. 和生理盐水相比, 脓毒症患者使用缓冲晶体液30天在院病死率降低[97].
肾灌注压
无液体反应伴心输出量障碍的情况可能需要血管活性药物. 有趣的是PREV-AKI研究的干预组中集束化治疗使用更多多巴酚丁胺的患者获得获益效果[17]. 对于早期AKI, 观察性研究提示高CO和氧输送(DO2)有利于预防AKI进展[98], 虽然早期目标导向治疗一般并不会影响AKI[99]. 重要的是由于肾内分流和微循环障碍AKI也可发生在肾灌注正常或是升高的患者[50]. 应当尽量努力避免严重的低血压, 因为这是AKI明确的病因, 特别是在自我调节紊乱的情况下. 避免发生AKI的最佳平均动脉压(MAP)仍不明确, 应根据患者的特点进行调整[100]. 在纳入了2463名年龄 > 65岁的脓毒症患者中, 和常规治疗相比, 「允许性低血压」(MAP 60 – 65 mmHg)和需要RRT及90天病死率增加并无关系; 虽然严重程度较轻的AKI并未评估[101]. 而在一项纳入感染性休克的RCT的慢性高血压亚组的患者中, 较低和MAP目标和肌酐翻倍或需要RRT相关[102]. 相似的是和固定血压目标(80 mmHg)相比, 大手术患者维持收缩压在静息收缩压的10%范围内的患者术后AKI发生率明显降低[103]. 一项感染性休克的回顾性研究发现, 将患者根据生病前和复苏后的MAP水平进行分层, 发现复苏后MAP接近或是高于其生病前MAP的患者AKI的发病率最低[104]. 所以基于已经存在指标更为个体化的治疗可能是血压管理的最佳手段. 另外应当更加关注肾灌注压(MAP-CVP)的重要性[105, 106].
不同的血管活性药物或是正性肌力药物对于肾功能的影响各不相同并依赖于基础情况. 维持肾灌注最常见的血管活性药物为去甲肾上腺素[107]. 单纯α-1激动剂苯肾上腺素对于肾功能的影响鲜少研究, 但并没有获益证据[108]. 大剂量的儿茶酚胺类药物有副作用. 血管加压素是一种内源性非儿茶酚胺类升压药物, 能够优先收缩出球小动脉, 从而增加肾小球的灌注压和尿液的产生. 而在VANISH研究中[109], 去甲肾上腺素和血管加压素治疗患者的非-肾衰天数相似, 但血管加压素组患者在前7天的Scr水平较低, 尿量较多, 因此使用RRT比例较低(25.4% vs. 35.3%). 一项纳入4个RCT研究的荟萃分析发现血管加压素降低RRT的需求(RR 0.86, 95% CI 0.74 – 0.99), 但敏感性分析提示该结论并不强健[110]. 而再近些的VANCS研究证明了随机分配至血管加压素组患者的主要综合预后比去甲肾上腺素组患者明显好转, 主要是AKI发生率降低的效应[111]. 最近研究休克患者使用血管紧张素II证明和去甲肾上腺素一样能够稳定血流动力学(ATHOS-3[112]). 该研究的事后分析显示使用RRT亚组患者使用血管紧张素II比去甲肾上腺素的RRT的时间缩短, 生存率提高[113], 这需要进一步的验证. 对肾功能潜在的影响自然一直需要权衡潜在的副作用.
生物标志物指导治疗
一些关于大手术患者的单中心研究发现通过生物标志物识别的高危患者启动KDIGO预防集束化治疗能够降低AKI的发生率和进展, 但在以患者为中心的预后中未见有益效应[17, 18]. 生物标志物指导的肾毒性药物治疗被提倡作为肾毒性管理的形式[114]. 当前证据的强度阻碍了生物标志物指导启动RRT时机的常规使用[115]. 新发现的肾脏未恢复的标志物包括CCL14[39]. 未来的研究需要明确生物标志物指导启动RRT中的潜在作用. 一项纳入162名AKI患者的研究发现呋塞米应激试验(FST)能够非常好的预测是否需要行RRT治疗[116]. 但在FST无反应的患者中延迟或是标准启动RRT患者预后无差异.
新的药物
目前为止尚无预防或治疗AKI的特定药物或治疗. 最近一项多中心RCT证明人重组碱性磷酸酶(AP), 一种内毒素和ATP去磷酸化酶, 在一开始的7天与患者内源性肌酐清除改善情况无显著相关. 但到28天的肌酐清除率改善且全因病死率下降[117]. 其他有希望的药物包括新型复合物, 调整适应症的药物, 以及针对多种途径基于细胞的治疗, 包括线粒体应急, 细胞代谢, 炎症, 抗氧化药物, 凋亡, 修复机制和全身的血流动力学[118](附表1). 其中一些复合物已经进入早期临床试验.
 启动RRT
在五项RCT中, 最近的五项随机对照试验中有四项（补充表 2）未能证明早期 RRT 启动对没有明显紧急适应症的患者的生存益处。 早期启动担心有可能的害处(低血压, 低磷血症, 透析依赖延长), 而「走一步看一部」的策略似乎在某种程度上是安全的[125]. 近期的AKIKI 2研究比较了「延迟」和「非常延迟」启动RRT, 证明两组间在非-RRT天数上并无差异[124], 但「非常延迟」组患者60天病死率更高. 生物标志物指导RRT启动强有力的证据仍然缺乏[114]. 速尿研究试验的作用仍需进一步证明. 对于部分患者, 更为个体化的治疗可能是合适的[59].
 AKI的长期预后
一些回顾性研究, 其中大部分基于住院数据库, 发现AKI即使在完全恢复后也和长期预后不佳相关, 包括死亡, 发生心血管事件, 以及发生(或是进展)CKD的风险增加[2, 3]. 近期一项前瞻性队列(ASSESS研究)纳入了住院期间伴或不伴AKI的3个月的住院存活患者, 平均随访4.7年, 也证实了这些结果[126]. 死亡风险甚至超过了新发CKD的风险. 死亡的主要原因是心血管事件和癌症[3]. 除了可预料的危险因素(如年龄, 基础疾病, AKI严重程度), AKI的恢复模式似乎也和远期病死率相关[127, 128]. AKI和远期心血管事件的关系到底是和共同的危险因素(糖尿病, 高血压, 心衰, 之前存在的CKD), 还是和CKD发病率增加(作为心血管疾病已知的危险因素[76]), 抑或是存在着因果关系目前尚不明确, 但不断增长的证据表明AKI本身可加速心血管疾病[3, 129], 就像是相关AKI诱导的远处器官损伤和全身炎症反应(器官交互). 病死生理学可能是多种因素. 半乳糖凝集素-3能诱导心脏炎症, 心脏纤维化和心功能异常, 可能会发挥作用[83]. AKI后RAAS激活的血管紧张素II诱导的巨噬细胞浸润, 心脏炎症和心肌纤维化最终导致心功能异常和心衰, 从而介导AKI后的心血管损伤[130]. 回顾性和前瞻性研究均发现了发生和进展为CKD的风险[3, 126], 也可导致不良预后. AKI是之后出现蛋白尿的危险因素[131], 是不良预后的独立预测因素[126]. AKI转变为CKD的其他危险因素包括肾损伤的时长和严重程度, 高龄和慢性健康状况, 包括基线肾功能. ASSESS研究显示AKI持续时间超过72小时比缓解的患者, 发生CKD的风险较高, 而3个月时的蛋白尿是未来肾功能进一步恶化的强烈预测指标[132]. AKI-CKD转化的机制尚未完全明确, 认为包括肾小管修复适应不良, 持续性微血管损伤和炎症引起的纤维化[133].
从AKI或AKD恢复的患者需要更好的随访和长期护理的认识不断增长. 一些机构和保健系统建立了AKI随访门诊[134]. 但也需要特定的定性的适应证和治疗手段, 以及更好的量化这些组织对患者为中心预后的影响[135]. 最近出现了预防AKI长期并发症的策略. 首先是预防新发的AKI(避免肾毒性物质)是重要的[64, 136]. 识别并治疗高血压, 糖尿病或是肥胖是改善长期预后的关键因素. 基于此, 一项观察性研究显示肾内科医生开展的随访的AKI患者长期全因病死率降低[137], 但开展这项临床操作会给肾脏社区带来很大的压力. 这需要蛋白尿水平[129]和出院时计算的GFR并在生物标志物水平指导下的[11, 56, 139]风险分级的随访策略[138].
一些心脏和肾脏保护的药物策略有希望改善AKI后的预后. 改善AKI后RAAS激活带来的一项似乎能够改善从AKI恢复患者远期病死率[140]. 最近选择性盐皮质激素受体抑制剂或是钠-葡萄糖共运输分子-2抑制剂的治疗显示能够改善CKD患者临床预后(病死率或进展为CKD及心血管事件)[141, 142]. 但这些结果是否可转化为AKI后预后的改善需要进一步的研究.
结论
AKI是一种异质性的综合征, 表现为不同的表型, 而目前定义的AKI并不能反映这一点. 新的进展包括生物标志物和机器学习有希望更敏感的预测AKI的发生. 另外生物标志物动力学可揭示更深刻的病理机制, 比如明确了亚临床AKI. 但需要临床研究评估其真正的用处. 如果这样, 那么纳入基础病理生理学考量的更为个体化治疗可能改变将来AKI的观念和治疗. 对于需要RRT的患者, 目前有更多的关于启动时机的临床数据, 表明略微保守的手段是可接受的. 另外逐渐清楚的是, 除了AKI的短期后果, AKI存活患者也可发生远期后遗症, 这些特别的患者的随访也需要引起进一步的注意.
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