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引用本文:钟长镐,李红佳,李时悦.经气道介入消融治疗周围型肺癌的现状与挑战[J].国际呼吸杂志,2023,43(3):288-294.DOI: 10.3760/cma.j.cn131368-20221107-00992. 经气道介入消融治疗周围型肺癌的现状与挑战 钟长镐 李红佳 李时悦 通信作者：李时悦，Email:lishiyue@188.com 【摘要】肺癌是全球范围内导致癌症相关死亡的主要原因。肺部介入消融方式为无法行外科手术切除的肺癌患者的综合性治疗提供了新的方式，因其微创、高效、安全、康复快、可重复性强的特点受到临床关注。本文针对经支气管镜方式介入消融治疗周围型肺癌的现状、进展与难点进行了介绍。 【关键词】肺肿瘤；消融技术；支气管镜；冷冻外科手术 基金项目：国家重点研发计划（2022YFC2405200）；广州市科技重点研发计划项目（202103010001） 肺癌是全球范围内发病率位居第二的癌症，目前其仍是癌症死亡的主要原因。Xia等［1］依据美国国家癌症研究所的SEER数据库及中国癌症登记报告数据推算，2022年中国和美国将分别有约482万例和237万例新发癌症病例，以及约321万例和64万例癌症死亡病例。也就是说，中国癌症新发病例数约是美国的2倍，但死亡病例数约是美国的5倍。据2022年国家癌症中心发布的数据，2016年中国恶性肿瘤的新发病例数为406.4万例，死亡病例数为241.4万例，而肺癌患者的新发病例数为82.8万例，死亡病例数为65.8万例［2］。我国整体癌症粗发病率仍持续上升，癌症实际负担沉重，肺癌仍高居中国癌症病因、死因首位。 “早诊早治”的策略一直是我国肺癌防治方针的核心，随着低剂量胸部螺旋CT的普及，越来越多的肺结节在人群筛查中被发现。外科手术根治性切除是早期周围型肺癌的标准疗法［3］，然而许多患者可能因为高龄或者合并了COPD、心功能不全等疾病，无法耐受手术，并且在临床诊疗过程中也发现相当多数量的多原发肺癌患者或单发肺结节患者已出现肺外转移，上述原因限制了外科手术的开展。随着呼吸介入技术水平的提高，经支气管镜引导下肺结节总体诊断率可达到70%以上［4-5］。在提高诊断率的同时，经支气管镜肺结节病灶导航成功率也明显提高，这也为经自然气道方式对周围型肺癌进行微创消融提供了可能，通过冷、热等不同能量的生物学效应直接杀伤靶肿瘤，引起细胞凝固性坏死实现原位灭活。微创消融方式能最大限度地保留正常肺功能［6-7］，减少外科手术对心血管系统造成负担，同时具备适型性好、可重复性强、术后康复快等特点，可在肺癌治疗全程对病灶进行干预。而经自然气道方式与经胸壁穿刺方式不同，因无需穿透胸壁大大减少了气胸及大咯血等并发症的发生，且无需考虑骨骼、膈肌、大血管和心脏等对穿刺入路的限制。在肺癌综合治疗中经支气管镜方式对周围型肺癌进行消融治疗越来越受到临床关注。 01 经支气管镜引导技术现状 随着经支气管镜引导技术的发展，临床中已经广泛应用的床旁X光、气道径向超声［8-9］、虚拟导航技术［10］、电磁导航技术、锥形束CT（cone beam computed tomography，CBCT）导航［11］、机器人支气管镜等大大提升了肺外周病变经气道方式的诊断效能［12］，在抵达病灶的同时也借助内镜方式建立了由体外到体内的微创治疗通道。胸部螺旋CT是所有引导技术的基础，上述引导技术都基于将CT的数据导入支气管导航系统中生成三维支气管树，操作者在系统中明确目标靶点位置后，系统根据气道重建数据规划生成气道内路径，部分气道外病灶现也可通过新型的经肺实质取样方式抵达［13］。基于胸部CT的数据，可通过简化的导航图方式实现气道内引导，笔者团队Zhong等［14］通过对胸部CT进行特定位置的空间旋转及给予时钟数值化赋值绘制导航简图，并通过流程化的支气管镜检查方式实现对平均直径2 cm肺结节进行活检取样，诊断率可达75%，经与超细支气管镜（外径3.0 mm）联合可抵达6级支气管，部分病例甚至抵达第9级支气管。从床旁X光透视中可显示内镜前端紧贴病灶边缘，精准的内镜引导也提升了消融治疗的精准性（图1）。虚拟导航支气管镜技术在国内外得到广泛的应用［15-16］，本团队唐纯丽等［17］前期通过虚拟导航支气管镜技术与气道径向超声结合，肺结节诊断率可由常规方式的47%提升至76%，国内其他专家汇总的数据也提示虚拟导航联合超声的方式对肺结节诊断较常规更有优势［18］。由于胸部CT技术的时空分辨率限制，管径＜3 mm的气道、扫描过程中存在气道陷闭等情况，会导致导航规划支气管树的重建出现误差；另外，呼吸对肺结节移动的影响也是引起电磁导航支气管系统定位偏差的关键因素，由于患者的呼吸运动及器械进入气道后引起的肺部组织形变信息难以被获知，而规划使用的胸部CT数据仅能代表某一呼吸时相的肺部形态，导致电磁感应器在气道中的真实世界空间三维位置信息与术前规划的支气管树虚拟气道位置出现偏移，这也是目前导航精度无法进一步提升的难点所在，文献报道电磁导航的诊断率波动在70%～90%［19-20］，期待后续呼吸门控技术、光学光纤形态感知技术、高精度电磁感应技术等能对导航精度的提升有所帮助。此外，导航系统对靶病灶周边心脏、血管、胸膜等信息的获知与重建也是消融技术规划与实施的重要保障。通过上述多种导航支气管镜技术的整合支持能有效地将消融器械送抵周围型肺癌所在位置，实现精准安全治疗。  02 经支气管镜平台介入消融方式 (一)射频消融术(radiofrequency ablation，RFA) “射频”就是射频电流，它是一种高频交流变化电磁波的简称。RFA是目前治疗实体瘤应用最广泛的消融技术，通过患者皮肤表面的负极板与穿刺入肿瘤组织中的射频电极形成电流回路，产生一个类似于交流电振荡的电场，在375～500 kHz的高频交变电流作用下，肿瘤组织产生热生物学效应，局部温度可达60～120 ℃，当组织被加热至60 ℃以上时，可引起细胞凝固性坏死［21］。RFA的消融体积取决于局部RFA产生的热量传导与循环血液及细胞外液间的热对流［22-23］。有研究报道在2006-2012年期间对20例无法耐受外科手术切除的肺癌患者进行了28例次支气管镜RFA治疗（导管直径1.67 mm，消融时间50 s），肿瘤平均大小为24 mm。所有目标病变在胸部CT上均显示支气管通向，无严重不良事件，3例患者因发热住院，肿瘤局部控制率为82.6%（19/23），5年生存率为61.5%［24］，提示了该消融方式的有效性及安全性。但在RFA中需要注意的是，在超过105 ℃的温度下会发生组织碳化，这大大增加了组织阻抗，从而影响电流的传导，除此之外肺部高含气量的环境也是电流的不良导体，这些因素使得RFA的效能在肺癌中的应用有时不如人意，通过伞状结构的射频针能解决一部分能量传导不佳的问题。笔者团队Zhong等［25］通过与国内企业合作探索了一种新型的RFA系统，通过动态调控的盐水微灌注系统实现局部肺部区域的能量传导，并通过实时温度监控对消融效能进行动态调控。在前期动物实验中，选择消融参数为：功率30 W、消融时间10 min，可在比格犬肺组织形成直径3 cm的消融区域，并在3个月的随访中验证了该系统的有效性与安全性［25］。目前该系统已完成国内多中心临床注册研究，3个月随访的中期数据总体评估该方式是可行且安全的，通过胸部CT测量消融病灶大小为(18.59±5.86) mm，消融范围为(31.34±11.45) mm，目前该项目12个月的随访工作仍在进行中（图2、3）。  (二)微波消融术(microwave ablation, MWA） MWA是在微波电磁场的作用下，肿瘤组织内水分子、蛋白质分子等极性分子高速振动，分子相互碰撞摩擦，产生热量，导致蛋白质变性、细胞膜破裂和细胞凝固性坏死［26］。MWA一般采用915 MHz或2 450 MHz两种频率。MWA通过辐射器将微波能集中在一定范围内，受肺组织阻抗的影响较小，不容易引起组织碳化。从理论上讲，MWA比RFA能产生更大的消融范围［27］。经皮MWA已经广泛应用于肺部肿瘤的消融治疗。我国学者对MWA在肺癌中的治疗进行了一系列的报道［28］，验证了该方式的有效性，但术后的并发症发生率较高［22,29］，如气胸（50%）、胸腔积液（30%）、出血（3%～8%）。因此，经气道的方式更值得临床探索，但目前经支气管镜MWA的经验非常有限，经气道的柔性MWA探针均为研究阶段报道。在一项经支气管镜的柔性导管动物研究中，通过使用直径为1.4～1.9 mm的水冷消融导管在正常猪肺中实施了直径14～40 mm的消融区域，使用的功率为24～100 W,时间为5～10 min，初步验证了该系统在动物中的可行性［26］。国内学者进行的一项回顾性研究报道，经电磁导航支气管镜引导，对25例肺结节患者进行了30个病变位置的MWA，术后发生气胸2例、胸痛4例、胸腔积液1例、咯血1例，并发症发生率较经皮方式有所下降，且随访12个月无肺结节进展表现［30］。Pritchett等［31］通过电磁导航引导、CBCT确认及评估实时消融效果，对经气道MWA的可行性、安全性及有效性进行探索性研究，对56例患者的65个结节进行了消融治疗，结节平均最大直径为15.3 mm（范围7～29 mm），消融即刻成功率为100%，但有18.5%（12/65）的病例需要二次消融；并发症发生率低，包括轻度疼痛16.9%（11/65）、气胸7.7%（5/65）、发热和（或）消融后反应4.6%（3/65）、自限性咯血3.1%（2/65）和支气管胸膜瘘1.5%（1/65）；中位随访时间14个月时，2例患者出现局部复发和全身复发。经支气管MWA的消融方式仍需更多临床研究验证其有效性及安全性。 （三）冷冻消融术 与热消融的机制完全不同，冷冻消融术是一种利用低温的消融技术，基于焦耳-汤姆逊效应原理，气体通过多孔塞膨胀后所引起的温度变化现象，高压氩气流经小孔迅速进入低压空间后急剧膨胀，吸收周围热量后迅速降温，致局部温度迅速降至-140 ℃。目前主要的制冷剂有二氧化碳、液氮和高压氦气。近年来对于冷冻抗肿瘤机制的研究较少，对于其机制的研究主要集中在2010年前后，目前认为主要有以下机制［32］:（1）细胞内、外冰晶形成对组织细胞的物理性杀灭，冷冻时细胞内冰晶形成，直接造成细胞损伤和坏死；（2）微血管的栓塞导致组织的缺血性坏死；（3）冷冻后诱发的免疫反应，一方面冷冻消融后可以使肿瘤细胞发生凋亡，另一方面冷冻消融后肿瘤会发生溶解、结构破坏，溶解成分有可能成为异物（抗原）而入血，从而使机体产生相应的免疫反应，但相应机制尚不十分明确，这也是目前研究的热点问题。de Baère等［33］进行一项多中心研究，对接受经皮冷冻治疗且随访时间5年以上的40例患者进行了研究。在5年随访中对肺转移瘤患者局部肿瘤控制的可行性和有效性进行评估，3年和5年的局部肿瘤控制率及个体控制率分别为87.9%和79.2%、83.3%和75.0%。与WMA的方式一样，经支气管镜冷冻消融方式也受制于冷冻设备的研发困境，即如何将高压的制冷液通过柔性导管输送至探针前端，实现局部安全、可控的超低温消融。Zheng等［34］开发了一种适用于支气管镜工作通道的新型冷冻探针，以液氮为制冷剂，以6只猪正常肺组织为实验对象，进行了12次冷冻消融手术，冷冻循环为双循环，单次冷冻时间15 min，复温2 min。24 h消融区达到最大平均(21.88±12.61) cm3，范围9.86～49.39 cm3，且病变边缘相对规则，并在随后的4周显著下降，验证了该柔性冷冻探针在猪肺实质体内模型中进行经支气管冷冻消融的可行性和安全性。 （四）支气管热蒸汽消融术，(bronchial thermal vapour ablation, BTVA) BTVA是一种用于严重肺气肿患者微创肺容积减少的方法。通过特制的球囊导管封堵目标支气管后，由导管输送高温热蒸汽至远端肺组织，热能的定向传递诱导目标肺段组织的无菌性炎症反应从而导致肺节段纤维化和容积收缩，得到内科肺减容的效果。由于其高温的热消融效应使其在肺癌的局部消融中具有应用的潜力，通过导航支气管镜系统确定肺部肿瘤目标支气管分段位置，以内镜方式引导至靶段支气管实施蒸汽消融。Ferguson等［35］通过对人类尸体肺组织进行BTVA消融，证实了热蒸汽的传导具有明显肺段分界，从而延伸到该治疗方式对肺组织的灭活范围与外科肺段切除在解剖学上相近，并随能量的增加而增大。其后Steinfort等［36］对计划实施肺癌肺叶切除的6例患者术前进行了目标靶段1 383 J热蒸汽能量的BTVA治疗，术后通过胸部CT及切除术后组织学分析评价疗效。中位手术时间为12 min，无严重手术相关并发症发生，4例患者切除病灶的组织学分析达到完全坏死，2例达到接近完全坏死程度，初步探索了BTVA在肺癌消融中的可行性。该方式可以将消融能量局限于肺段区域肺组织，在未来毛玻璃结节的治疗中，无需对病灶进行精准定点，仅需对病灶所在肺段区域进行消融即能达到完全消融效果。这对区域的能量消融或许将起到积极的作用，当然，这也需要更多临床验证。 03 消融疗效评估 由于目前经支气管镜消融相关临床研究数据较少，且消融能量模式与经皮方式相似，相关临床评价指标多参考经皮方式进行［7］。 （一）消融实时疗效评价 在消融过程中可通过床旁X光、CBCT［37］或者胸部CT［38］确定消融器械是否位于靶目标区域，并在消融过程中动态监测消融器械是否移位、是否需要调整导管位置增加消融范围、是否有术中并发症（如气胸、出血）。目前经支气管镜消融治疗大部分均在全身麻醉下进行，在通气过程中出现的肺不张对相关消融区域的判断带来困难［39］，因此采取何种适当的通气方式保障消融的顺利进行及良好评估也是需要思考的问题。在影像评估消融过程中，肿瘤病变区域(gross tumor region,GTR)周围肺组织损伤出现的不透明高密度区，称为消融后磨玻璃影，当GTR周围的磨玻璃影大于消融前GTR边界5～10 mm时，可评估为消融完全，此时的消融区域称为消融后靶区(post-ablation target zone,PTZ)。 （二）消融远期疗效评估 主要通过对患者术后1个月、3个月、6个月、1年的胸部增强CT或PET-CT进行动态随访，采用肺窗和纵隔窗相结合的方法，测量PTZ最大横截面长径，并观察PTZ是否有异常强化或者核素高摄取区域。参考实体瘤疗效评价标准对消融效果进行评价，但在评价时应注意由于局部消融区域炎症水肿的产生，消融后1～3个月内有可能出现PTZ直径增大，但3个月后观察PTZ应逐渐缩小或保持稳定。因此往往以消融后4～6周时PTZ的胸部CT为基线判断疗效，分为完全消融和不完全消融。 04 经支气管消融治疗中需注意的特殊效应 （一）热沉降效应 在物理学上，热沉降是指在温度梯度场内，颗粒受到热致迁移力作用，从高温侧移向低温侧的过程。RFA过程中产生的热量一部分会随着消融旁动静脉流入相应的血管灌注区域，导致消融不完全，增加复发概率，一般热沉降效应在RFA导管距离大血管(直径＞3 mm)较近距离的情况下出现较多，因此在临床操作中应注意根据消融靶区附近的血管分布进行消融参数设置。 （二）热池效应 热池效应是指当冷冻消融部位附近存在大血管时，受血液流动影响，冷冻消融的温度无法实现迅速降低，导致无法对血管周围的病灶完全消融，使肿瘤复发。Yashiro等［40］分析了接受102次冷冻治疗包括210个肿瘤靶区的71例患者，评价经皮冷冻消融后局部肿瘤进展的因素，发现在肿瘤的3 mm范围内存在直径至少为3 mm的血管是局部进展的一个重要危险因素。 （三）冷休克 冷冻消融可致全身体温降低，严重时可发生冷休克。因此病灶邻近有大血管患者行冷冻治疗时，采用保温措施维持体温可预防冷休克。临床处理冷休克的措施包括及时复温、补液及应用多巴胺等升压药。 经支气管镜介入消融治疗是肺癌综合治疗的新方式［41］，随着导航技术精度的提高、国内外机器人支气管镜技术的开发应用［42-44］，通过整合内镜、导航系统于一体，克服了医师内镜操作进行过大角度弯曲、无法长期保持姿态的技术难点，减低经支气管镜操作的技术难度，避免操作者在消融过程中射线的暴露，并有望通过5G高速网络等实现远程诊疗。不同能量方式的消融也伴随着情况各异的疗效、并发症，术前完善的规划系统、术后规范的评价随访系统都是需要的。消融治疗在肺癌综合治疗的哪个阶段进行，如何与肿瘤化疗、免疫治疗进行协同作用等问题，都需要更多大样本、多中心、前瞻性临床研究进行验证。 参考文献略 |
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