文章来源：Wieruszewski and
Khanna Critical Care (2022) 26:76.https:///10.1186/s13054-022-03911-7.
Vasopressor Choice and Timing in Vasodilatory Shock介绍血管舒张性休克是ICU患者最常见的休克类型，脓毒症是主要病因，其他病因还包括：术后血管麻痹、过敏、脊髓损伤（神经元休克）、全身炎症反应综合症（胰腺炎）、麻醉药物使用。血管舒张性休克需要尽快明确病因、尽快治疗。不管什么原因导致的血管舒张性休克，其特点是全身血管阻力降低、动脉压降低，这就需要临床医生尽快进行液体复苏、使用血管加压药物恢复血管张力。治疗不当，患者的组织灌注就会受损，导致细胞氧利用障碍，最终转为无氧代谢、器官衰竭、死亡。长久以来，去甲肾上腺素为血管舒张性休克的一线药物，而关于二线药物使用时机、使用种类等观点不一。本文讨论血管加压药物的使用时机以及选择。血管加压药物流程对于液体复苏后仍无法维持循环的血管舒张性休克，应当使用儿茶酚胺类血管加压药物来维持MAP。通常会首先使用去甲肾上腺素作为血管加压药物，逐步滴定剂量，直到最大剂量，然后才考虑加用其他的血管加压药物。无法获取足够的器官灌注最终就会导致器官功能障碍，器官功能障碍数目越多，患者的病死率就会增加。在滴定去甲肾上腺素剂量的时候，就会出现这种灌注压不足的情况。使用血管加压药物仍无法维持循环灌注，就达到了治疗的终点，而循环无法维持的原因是多种多样的、复杂的，涉及到微循环血流、细胞膜超极化、细胞松弛、血管反应性。什么时候去甲肾上腺素治疗算是失败？什么时候加用第二种血管加压药物？又加用哪种血管加压药物？血压目标、休克的发病机制、影响休克结局的主要因素诸如高乳酸血症、儿茶酚胺风暴、血管加压药物的药理学等，都非常值得讨论。下图：难治性休克的病理生理学血压与发病机理正常情况下，交感神经、加压素能神经元系统、肾素血管紧张素系统在负反馈调节机制下，共同维持机体血压稳定。当机体受到一定刺激后（脓毒症），上述系统会出现紊乱，从而出现血压波动。最容易察觉到的变化就是大循环中的血压异常，但要知道，组织或微脉管系统上的损伤可在血压降低的同时、甚至血压降低之前就出现。在休克期间，患者维持机体平稳的机制也会受到损害。脓毒症休克时候往往会出现高动力状态，但心率变异情况较平时是受损的，提示交感系统受到了不良的影响。低血压的时候，垂体后叶应当分泌内源性血管加压素，但研究显示，血管加压素浓度在感染性休克的时候要比其他类型休克低。尽管休克的时候，肾素-血管紧张素系统激活，但血管紧张素受体下调，导致血管反应性降低，同时也会影响儿茶酚胺的释放。上述多水平、多因素在血管舒张相性休克中共存，但推荐的治疗途径仍然是阶梯式的，也就是首先使用儿茶酚胺，然后上调、滴定其剂量，通常达到中毒剂量，随后加入第二种血管加压药物。下图：血压的调控关于时机休克复苏的目标是什么？必然是足够的灌注压使得动脉血能够进入毛细血管，然后带给组织充足的氧分。灌注压恢复的越晚，患者器官功能衰竭的可能性就越大，病死率也就越高。这种灌注压的延迟恢复和病死率密切相关。血管加压药物每延迟给药1小时，病死率增加5.3%。队列研究发现，6小时内达成MAP目标的休克患者，其30天病死率要明显降低；如果血管加压药物启动时间延迟超过4小时，器官功能衰竭的风险要增加4倍。2018年SSC指南建议1小时方案，在1小时内启动血管加压治疗，但2021年的SSC更新中，关于时间节点的描述变得模棱两可。血管加压药物不应当延迟，但如何实践这一观点呢？CENSER研究发现，感染性休克患者1小时内给予去甲肾上腺素，那么其6小时内休克恢复的可能性就增加（此处的休克恢复指的是：MAP＞65mmHg、尿量＞0.5ml/kg.h维持2小时，乳酸清除10%）。早期给予去甲肾上腺素的患者，其心源性肺水肿、心律失常的风险更低。早期使用血管加压药物（去甲肾上腺素）是有益的，但何时加用第二种药物尚不清楚。有队列研究显示，在去甲肾上腺素基础上，延迟加用血管加压素会增加病死率、增加乳酸浓度，这预示着需要更早的加用非儿茶酚胺药物，可在生理情况仍尚可或尚未发展到难治性休克阶段的是偶，就加用血管加压素。高乳酸血症休克导致组织氧供不足，从而出现细胞水平上的氧利用障碍，使得线粒体氧化障碍。同时，血管舒张性休克会伴有高动力状态，导致无氧酵解更加剧烈。上述变化会使得循环中乳酸水平增加。乳酸增加会出现酸血症，这也会导致肝脏清除乳酸的能力下降。乳酸升高是不良预后的危险因素。队列研究显示，脓毒症休克患者24小时死亡者的初始乳酸浓度要高于生存者，患者的初始乳酸水平和改良SOFA评分是死亡的独立预测因素。乳酸水平＞4mmol/l是28天病死率增加3倍的独立危险因素，不管是否使用血管加压药物。脓毒症休克患者如果有一次乳酸浓度超过2.5mmol/l，那么其100天生存比例和没有出现高乳酸血症患者相比，下降一半。即便是乳酸浓度只是在正常值高限水平，那么其病死率也会增加。总的来讲，乳酸升高提示组织灌注不足，是多脏衰和病死率增加的危险因素。鉴于高乳酸血症和疾病预后的关系，其浓度似乎能指导血管加压药物的使用。研究显示，只有少于一半的患者在加用血管加压素后能有理想的血流动力学反应，但这种反应在低乳酸血症患者中更常见，而且其病死率降低。最近的一个队列研究显示，血管加压素作为去甲肾上腺素的补充药物，其加用时间越晚，住院病死率、乳酸水平就越高。同样，人工合成的血管紧张素II上市后也遇到类似情况。对血管紧张素II有反应的患者，其乳酸浓度更低，生存率更高。儿茶酚胺负担阶段式血管活性药物使用的弊端就是儿茶酚胺负担过重。α受体兴奋可通过刺激外周血管达到收缩血管的作用，但过多的刺激可导致肢端缺血和内脏缺氧，引起肢体坏死和严重病变。儿茶酚胺在刺激血管收缩的同时，也会刺激心脏，使药物耐受性变差。在使用儿茶酚胺的时候，心律失常很常见，多达三分之一的去甲肾上腺素使用者可出现心律失常，而这种心律失常和病死率增加密切相关。去甲肾上腺素持续时间和剂量能够预示心律失常，每增加5ug/min，心律失常风险增加6%。去甲肾上腺素剂量和预后相关。在一项meta分析中发现，高剂量去甲肾上腺素患者病死率波动在60%-90%。下图：去甲肾上腺素剂量与病死率去甲肾上腺素剂量是床旁简单的指标，其可用来指导血管加压药物的使用。在VASST研究中，当去甲肾上腺素剂量＜15ug/min的时候加用血管加压素，其28天和90天病死率降低。分析1500多名感染性休克患者，加用血管加压素作为辅助药物在去甲肾上腺素剂量越大的时候，其病死率就越大，相应的关系为20.7%每10ug/min。如果患者对血管加压素反应良好，那么其病死率就会降低。上述研究提示，对于休克患者来说，治疗过程中血流动力学恢复、休克恢复是至关重要的。个体化治疗路径：早期多模式血管加压疗法在研究血管舒张性休克患者中血管加压药物的使用的时候，必须要考虑到患者的表型和药物反应。有一些研究已经发现了潜在的基因靶点，能够预测血管加压药物反应和疾病预后，如下图。下图：患者表型和预后编码ARRβ2的基因变异，可导致患者需要更多的去甲肾上腺素，肾功能、肝功能、血液系统功能、神经系统功能也更容易出现紊乱，28天病死率更高。同样，AGTRAP蛋白变异（血管紧张素II的受体I）也会使得患者血管张力、MAP降低，增加患者28天病死率。LNPEP（亮氨酸和胱氨酸氨基肽酶）缺陷会使得血管加压素清除增加，患者的28天病死率也增加。血管生成素2能够促进血管渗漏、刺激血管生长，其浓度升高和肾功能、肝功能、凝血功能紊乱相关，增加7天和28天病死率。感染性休克患者早期阶段血管加压素相对缺乏，但其浓度水平无法预测外源性给予血管加压素的效果，结局相关性是混合的。乳酸是危重患者和休克患者预后的强力预测因子，但目前越来越多的证据表明肾素水平能预测病死率。最近的两项研究表明，肾素在评估ICU病死率和住院病死率上优于乳酸。肾素在机体更加稳定，浓度不受CRRT或药物影响（不受ACEI和ARB药物影响）。高肾素性休克患者给予外源性血管紧张素II会起到更好的效果。目前缺乏肾素的快速测定方法，限制了其应用。早期多模式血管加压疗法，也可称为早期广谱血管加压药物治疗，同早期广谱抗生素类似。目前上述疗法缺乏相应的证据，需要使用多种生物标志物来明确其价值，综合判定。比如，一个血管加压素水平降低、乳酸增加、血管紧张素II水平（低肾素）增加的感染性休克患者，其能从早期血管加压素治疗中获益，那么就可以将治疗策略从多种血管加压药物联合转向以血管加压素为主的治疗。同样，高肾素水平的休克患者对血管紧张素II反应良好，就可以在后续治疗中以血管紧张素II为主要血管加压药物。患者对血管紧张素II的反应性也逐步成为预后的评价手段。当然，如果患者的休克只需要小剂量的儿茶酚胺，那么就不需要考虑联合用药问题。最后，其他非血管加压药物辅助治疗（氢化可的松）和病理生理相关，能减少儿茶酚胺的使用，这些作用不应当被忽略。结论传统的血管加压药物方案是阶段式加大单一血管加压药物剂量，这会增加低灌注时间、高乳酸血症、过多的儿茶酚胺暴露，导致患者预后更差。早期多模式血管加压治疗提供了一种生理指标指导下的治疗方案。未来需要更多的研究来寻找个体户加压治疗的生物标志物来改善休克患者的预后。
