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【导语】亚临床甲状腺功能减退（subclinical hypothyroidism, SCH）是指基于实验室检查，以血清促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone, TSH）水平高于参考范围上限，而游离甲状腺素（free thyroxine, FT4）水平正常为特征的一类疾病。成年人中SCH较为常见，是否需要治疗取决于TSH值、有无甲减症状以及心血管疾病患病风险。然而，儿童和青少年SCH存在与成人明显不同的特点。 儿童SCH进展为临床甲减的风险低于成人。循证学证据显示，仅重度SCH患者可从LT4治疗中获益，轻度患者的治疗效果尚不确定。现有证据不足以推荐对所有轻度和无症状SCH患儿进行替代治疗，但强调进一步评估病因以及积极随访观察的必要性。 
儿童SCH的病因 1.1 桥本甲状腺炎（Hashimoto thyroiditis, HT）与遗传综合征 同成人甲减一样，儿童SCH最常见的病因也是HT。临床表现为甲状腺肿、血清TSH水平升高、甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody, TPOAb）滴度显著增高等。这类病因导致的SCH较容易进展为临床甲减。有资料显示，53%血清TSH轻度升高的HT儿童和青少年在1~5年内进展为临床甲减。 SCH患儿可伴发遗传综合征，包括特纳综合征（Turner syndrome, TS）和唐氏综合征（Down syndrome, DS）。TS患儿约31.4%发生 SCH，主要由HT所致，其临床甲减风险明显增加。一项纳入90例TS女童（伴HT）的研究显示，高达67.7%患儿（不考虑核型的情况下）在4.9年的中位随访期内进展为临床甲减。此外，SCH在DS中的发病率是普通人群的10倍，患病率为25.3%~60%。研究发现，20例DS患儿（伴HT）4~6年的随访数据显示，14例患儿的TSH水平恢复正常，仅1例进展为临床甲减。至于DS较TS患儿不容易进展为临床甲减的原因，目前尚无合理的解释，可能与基因缺陷导致的免疫异常不完全一致相关。 1.2 肥胖 SCH在超重和肥胖儿童中较常见，患病率为7%~23%。目前，肥胖儿童TSH升高的病理机制尚未阐明。然而，肥胖儿童的甲状腺功能异常大多在减重后得以恢复。可见，肥胖患者TSH升高具有可逆性，故SCH更可能是肥胖的后果而非其病因。TSH浓度增加可能是为了适应机体内环境的改变，增加能量消耗。由此，有学者提出脂肪组织-下丘脑垂体-甲状腺轴这一概念和相关假说。脂肪细胞分泌的瘦素可能介导了脂肪细胞与下丘脑之间的相互作用，导致促甲状腺激素释放激素（thyrotropin-releasing hormone, TRH）和TSH的释放增加及外周T4向3，5，3’-三碘甲腺原氨酸（3, 5, 3’ triiodothyronine, T3）的转化。 1.3 药物、电离辐射和碘缺乏或碘过量 干扰素α、胺碘酮、抗逆转录病毒药物、抗癫痫药物等可引起甲状腺功能变化，停止用药后通常可以恢复正常。暴露于电离辐射也会导致轻度甲状腺功能紊乱。业已证实，接受照射治疗或暴露于辐射环境，10岁以下儿童极易患SCH。一项韩国儿童、青少年的健康调查报告显示，相比于碘摄入充足的受试者，低碘摄入和高碘摄入均使SCH患病率显著升高。因此，适碘饮食尤为重要。 1.4 新生儿高TSH血症 新生儿高TSH血症是指涵盖SCH、甲状腺激素抵抗或TSH不敏感综合征在内的一组疾病。在新生儿高TSH血症中，大多数TSH水平轻度升高的新生儿甲状腺功能逐渐恢复正常，32%的新生儿可能持续存在TSH异常。 目前，新生儿高TSH血症的病因及其不良影响仍不明确，但已确定新生儿SCH与母体碘缺乏或过量、使用抗甲状腺药物和早产等因素直接相关。另外，甲状腺激素、TSH受体（TSH receptor, TSHR）或基因缺陷可导致甲状腺激素抵抗或TSH不敏感综合征，呈现TSH代偿性升高的表象，而非真正的SCH。 1.5 特发性SCH 特发性SCH即未明确病因的SCH。与HT所致的SCH患儿相比，特发性SCH的危险度更低，甲状腺功能恢复正常的比例更高。在一项为期2年的随访研究中，轻度HT相关的SCH患儿进展为临床甲减的风险较高（53.1%），而TSH恢复正常的概率（21.9%）相对较低。然而，轻度特发性SCH患儿进展为临床甲减的概率（11.1%）较低，TSH恢复正常的概率（41.1%）明显高于HT伴SCH的患儿。 1.6 其他 非自身免疫性TSH升高的其他因素，包括超氧化物歧化酶-1的基因拷贝数增加、对TSH作用的抵抗、锌缺乏等。此外，甲状腺先天发育异常亦是儿童SCH的重要原因之一。  儿童SCH的不良影响 2.1 生长发育与骨骼健康 身材矮小和骨龄迟缓是临床甲减或重度SCH的两种常见表现。相比之下，轻度SCH患儿的线性生长和骨成熟度通常没有受损。并且，在TSHR基因杂合子突变的青春期前儿童中，也并未发现骨骼发育异常。 2.2 认知功能异常 目前，SCH对新生儿神经心理发育影响的研究相对较少。而在年龄较大的儿童中，SCH与神经心理发育之间关系的研究结果并不一致。有学者认为，SCH对儿童的神经心理发育存在潜在不良影响，可能导致其认知功能和智力下降。亦有小样本研究报道，SCH患儿认知功能正常，但存在神经电生理异常。随着时间的推移，这些早期变化是否会导致明显的神经认知功能改变，还需进一步评估。 2.3 心脏代谢改变 SCH患儿可能会出现促动脉粥样硬化指标轻微异常。与甲状腺功能正常儿童相比，SCH患儿的总胆固醇和三酰甘油水平更高。一项旨在明确SCH患儿促动脉粥样硬化病变主要因素的多变量分析显示，与心血管风险独立相关的是SCH持续时间。在患病持续2年以上的SCH患儿中，调整身体质量指数后，大多数心血管风险因素（同型半胱氨酸、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇等）仍然与SCH持续状态显著相关。根据这一发现可以推断，长期未经治疗的SCH可能在早期动脉粥样硬化变化中起直接作用，而非由内脏肥胖或其他混杂因素介导。 2.4 其他 即使体重正常的儿童，持续SCH亦与内脏脂肪指数增高相关。肥胖相关的SCH与非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）相关。横断面研究显示，肥胖相关的SCH可导致NASH的发生。此外，TSH水平与胰岛水平及评估稳态模型胰岛素抵抗指数呈正相关。但迄今尚无文献进一步报道SCH与糖代谢改变之间的关系。 儿童SCH的诊断 3.1 诊断指标及切点 当TSH水平在参考范围上限和9.9 mU/L之间时，为1级或轻度SCH；当TSH≥10 mU/L时，为2级或重度SCH。TSH参考范围上限为4.0~5.0 mU/L，但不同年龄段患儿存在较大差异。如有研究组将受试者分为9个年龄组，分析0～20岁儿童及青少年的TSH水平，血清TSH值的第50百分位数值为1.86～2.53 mU/L，而第97.5百分位数值则达4.23~4.88 mU/L。 新生儿的甲状腺功能水平呈动态变化，采用第三代检测技术，若1月龄以上的新生儿血清TSH>5 mU/L，可视为甲状腺功能异常。在儿童及青少年期，甲状腺激素及TSH水平均随年龄增长逐步下降。由于儿童FT4水平呈现动态变化并稍高于普通成人，故现多针对该值设定儿童期各年龄段特异标准值。 TSH参考范围上限是诊断SCH的关键，故有必要界定各年龄段特异性参考范围以判别SCH。2014年欧洲甲状腺学会（European Thyroid Association, ETA）关于孕妇与儿童SCH的指南提出，目前部分研究组结合正常儿童各年龄段的总T4（TT4）或FT4水平，分别设定了跨度较大的TSH参考范围上限，为5~10mU/L，其可行性及其对预后的判断价值尚待更多的研究加以证实。 3.2 病因诊断 不伴有甲状腺激素异常的TSH升高是SCH确诊的唯一标准。但在临床工作中，尚需结合病史特点、临床表现及辅助检查以明确病因。绝大多数SCH患儿无典型甲减的症状和体征。病史采集时，应关注家族中是否存在SCH、甲状腺肿、自身免疫性疾病、遗传性疾病及其他内分泌代谢疾病；应询问患儿有无干扰甲状腺功能的药物使用、电离辐射暴露、新生儿高TSH血症、高碘/低碘摄入、自身免疫性疾病、遗传疾病等问题。 临床检查旨在识别甲减、甲状腺肿的迹象，并辨别遗传相关的畸形特征。实验室检查可明确是否存在甲状腺自身抗体阳性。甲状腺超声进一步评估有无形态和结构异常。此外，还可对家族性SCH及遗传综合征相关病例进行基因检测。 儿童SCH的管理 4.1 病情监测 病情监测对SCH患儿后续治疗及转归至关重要。若无潜在甲状腺疾病、无相关自身免疫性疾病或遗传性疾病，其进展为临床甲减的风险不高，可定期随访。在血清TSH水平较高、甲状腺肿大、存在甲减症状的情况下，考虑LT4治疗。随访期间应定期评估，以确保患儿病情稳定。对自身免疫性疾病或染色体异常的患儿，尤其需要密切监测。 新生儿初次与再次检测TSH的间隔以3～4周为宜。ETA指南推荐，若1月龄以上患儿接受LT4治疗且3岁尝试停药后TSH持续升高，需行甲状腺影像学检查判断是否存在甲状腺缺如或结构异常。如果存在，可能为永久性SCH。必要时，需检测甲状腺激素合成相关基因是否存在异常。欧洲儿科内分泌学会（European Society for Paediatric Endocrinology, ESPE）关于先天性甲减筛查、诊断和治疗指南指出，TSH为初筛的重要指标。该指南补充建议，对于TSH升高（<20 mU/L）持续时间超过3~4周的婴儿，尤其是TSH在10 mU/L左右时，应考虑1~2周后重复检测。 对于3岁以上的SCH患儿，需结合甲状腺自身抗体检测结果，制定管理方案。由于甲状腺自身抗体阴性的SCH患儿病情进展缓慢，可每年检测1次血清TSH和TPOAb水平，若无进展，则延长复查周期。伴TPOAb和（或）TgAb水平升高的患儿应每6~12个月监测其TSH水平。若初始TSH>10 mU/L且未接受治疗，则需更频繁地监测TSH的变化。期间，可适时进行甲状腺超声检查评估持续性SCH的病因。 4.2 药物治疗 是否行LT4替代治疗取决于多种因素，包括患儿年龄、TSH值、SCH持续时间、临床表现、遗传表型、父母意愿等。 ETA指南推荐，若超过1月龄婴儿血清TSH水平未恢复正常（TSH>5 mU/L），需予LT4补充治疗至3岁。3岁时儿童大脑发育较少依赖于甲状腺激素，可尝试停药2~3周，以判断甲减属于暂时性还是永久性。 ESPE指南则提出，若新生儿血清FT4水平正常，而TSH浓度持续高于20mU/L，应开始LT4治疗。若TSH浓度为6~20 mU/L，因尚无足够证据推荐或反对治疗，需根据个体情况进行选择。该指南推荐的LT4初始口服剂量为10~15 μg/（kg·d），若需静脉治疗，其剂量不应超过口服剂量的80%，并根据TSH和FT4测定值调整剂量。 总体而言，假如SCH患儿存在以下任一情况：TSH水平>10 mU/L、存在甲状腺肿大或结节性甲状腺肿、有甲减相关症状或体征的持续性SCH，提倡予以LT4治疗。然而，无论治疗与否，都需先与患儿家长仔细沟通，告知风险与潜在获益后再共同决定。 LT4治疗可调节脂质代谢、改善神经认知、减缓幼年辐射影响。如LT4治疗可改善SCH患儿体内的脂质代谢异常并恢复心脏功能。对持续性SCH合并心血管危险因素的患儿，尚需进一步的长期对照研究来阐明两者的相关性，以及LT4治疗是否能有效预防心血管疾病的发生。研究显示，LT4治疗可改善轻度SCH患儿的视觉和语言记忆能力。然而，最近一项针对轻度和长期特发性 SCH患儿的前瞻性研究表明，与未接受LT4治疗的SCH患儿相比，经2年LT4治疗后的患儿神经认知功能无显著变化。尚需大量临床研究佐证LT4治疗在SCH患儿认知方面的应用价值。此外，对于有颈部放射治疗史的SCH患儿，特别是伴有甲状腺结节或其他危险因素（暴露年龄小、高剂量辐射、个人和家族易感性）者，LT4补充治疗可降低TSH对甲状腺上皮细胞的刺激作用，进而降低甲状腺癌患病风险。 TSHR基因突变的患儿是否需要补充LT4尚存争议。对TSHR杂合子突变患儿的长期随访研究表明，患儿体内呈现稳定的代偿状态，无需替代治疗。然而，如果在早产儿、小于胎龄儿、多胎妊娠后出生的婴儿、通过辅助生殖技术受孕的婴儿中检测到TSHR的杂合子突变，可考虑补充LT4。而在双等位基因突变的情况下，患儿存在甲状腺激素抵抗综合征，可致重度甲减。若在双等位基因突变者中观察到TSH水平升高伴FT4浓度下降的趋势，则需长期随访并考虑是否行LT4替代治疗。 【总结】 作者简介: 孙烁烁 南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌科 参考文献： [1] 孙烁烁, 韦晓, 陈国芳, 等. 儿童亚临床甲状腺功能减退的诊治: 困惑与共识[J]. 内科理论与实践, 2021, 16(06): 438-441. [2] Biondi B, Cappola AR, Cooper DS. Subclinical hypothyroidism[J]. JAMA, 2019, 322(2): 153-160. [3] Lazarus J, Brown RS, Daumerie C, et al. 2014 European Thyroid Association guidelines for the management of subclinical hypothyroidism in pregnancy and in children [J]. Eur Thyroid J, 2014, 3(2): 76-94. [4] Léger J, Olivieri A, Donaldson M, et al. European Society for Paediatric Endocrinology consensus guidelines on screening, diagnosis, and management of congenital hypothyroidism[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2014, 99(2): 363-384. 责编： 张梦杰、谭婕（南京中医药大学附属中西医结合医院） |
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