概述
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概述 神经节苷脂是含有至少一种与碳水化合物部分连接的唾液酸的鞘糖脂（glycosphingolipids）。其见于所有细胞和体液中，但在神经系统中含量最丰富。神经节苷脂位于神经细胞表面，处在称为脂筏的微环境中，是维持大脑正常发育以及通过调节细胞信号转导来发挥细胞功能所必需的。神经可塑性对于神经发育，修复和大脑正常功能的维持至关重要。指神经系统在损伤后进行功能和结构调整的能力，或对其他内部或环境刺激的反应。神经节苷脂通过影响神经发生，突触可塑性，神经传递和轴突生长在神经可塑性中发挥重要作用。此外，神经节苷脂还可介导神经元的分化，维持和修复。
图1：神经节苷脂的化学结构；Galactose：半乳糖；Glucose：葡萄糖；N-Acetylgalactosamine：N-乙酰半乳糖胺；N-Acetylglucosamine：N-乙酰氨基葡萄糖；N-Acetylneuraminic acid：N-乙酰神经氨酸
图2：根据Svennerholm的神经节苷脂命名法；G表示神经节苷脂系列；第2个字母指唾液酸残基的数量（M，D，T，Q，P：单，二，三，四，五）；数字（1、2、3）指神经节苷脂在薄层色谱上的迁移顺序（例如GM3>GM2> GM1；取决于神经酰胺键糖单位的数量）；小写字母（a，b，c）表示异构形式；Cer：神经酰胺；GlcCer：葡萄糖神经酰胺；LacCer：乳糖神经酰胺；具有重要临床意义的神经节苷脂以粗体显示；具有辅助临床意义的神经节苷脂以斜体显示 针对神经节苷脂的抗体多见于自身免疫介导的周围神经病，例如急性和慢性多发性神经根神经病。急性免疫介导的多发性神经根神经病包括吉兰-巴雷综合征（GBS）及其变异型。慢性病变包括多灶性运动神经病（MMN）和慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）。其他疾病，如急性单侧周围性前庭病变和副肿瘤性周围神经病中，也可检测到抗神经节苷脂抗体。此外，一些神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（AD），帕金森病（PD）和肌萎缩性侧索硬化（ALS）中也可发现抗神经节苷脂抗体。 大量研究集中于分子模拟作为感染后抗神经节苷脂抗体生成的过程。越来越多的证据支持乳糜泻患者中存在抗神经节苷脂抗体。已发现抗体水平与神经功能缺损的程度相关，因此，对表现为神经功能障碍的患者应进行潜在的乳糜泻的筛查。 神经节苷脂充当稳定细胞骨架结构和轴突再生所需的轴突-胶质细胞相互作用的受体。因此，抗神经节苷脂抗体的结合可能导致神经修复过程受阻。由于轴突膜被神经节苷脂高度渗透，抗体结合到暴露的膜的位置，例如神经肌肉接头和朗飞结（Ranvier node），可导致离子通道调节紊乱和轴突传导异常。除传导阻滞外，抗体结合后，Ranvier结处的补体结合也可能导致轴突变性。几项研究支持补体激活在炎症性神经病中介导轴突损伤中的作用，且已观察到机制差异，具体取决于所参与的抗神经节苷脂抗体的类型。抗GM1 IgG抗体可通过IgG和补体沉积诱导朗飞结损伤，从而导致电压门控Na+通道的破坏和周围运动神经纤维中神经元-神经胶质的相互作用。抗GD1a IgG抗体也可激活补体，导致朗飞结蛋白断裂和离子稳态失调。
图3：急性运动轴索性神经病和急性运动传导阻滞性神经病的免疫发病机制 多发性周围神经病通常被分为轴索性或脱髓鞘性，这可能导致诊断和预后判断不准确。由于某些抗神经节苷脂抗体相关的急性和慢性周围神经病的神经损伤涉及到结区的破坏，因此将它们命名为“朗飞结/结旁疾病（nodo-paranodopathies）”，可更好地体现自身免疫损伤的具体位置，避免了误导性电生理诊断。 在不同的疾病中已发现多种不同的抗神经节苷脂抗体，其中GM1，GD1a，GD1b和GT1b是主要存在于神经系统的神经节苷脂。由于结构相似性，单一抗体能够识别并大量结合神经节苷脂。仍需要更多的研究来充分了解自身抗体介导的神经病和神经变性发展的复杂病理生理机制。本文将探讨与神经系统疾病相关的不同类型的抗神经节苷脂抗体及其在疾病发病机制中的作用。 吉兰-巴雷综合征及相关疾病 吉兰-巴雷综合征（GBS）是一类免疫介导的急性炎性周围神经病，其中急性炎性脱髓鞘性多发神经根神经病（acute inflammatory demyelinating polyneuropathies，AIDP）和急性运动轴索性神经病（acute motor axonal neuropathy，AMAN）是GBS中最为常见的两个亚型。通常见于空肠弯曲菌肠感染，上呼吸道感染或其他感染后的2–4周。多从下肢开始，患者表现为疼痛和远端肢体感觉异常，并逐渐累及近端，随后进行性对称性上升，并出现运动受累。根据受损神经纤维的类型（感觉，运动或自主神经受累），损伤机制（轴索性或脱髓鞘性）以及是否存在意识改变，将GBS进一步分类。在AMAN中发现了高滴度的抗神经节苷脂抗体，抗GD1a和抗GM1 IgG抗体与AMAN密切相关。而AIDP与抗神经节苷脂抗体的关联系不大，但50%的病例可见抗GT1b IgG抗体。说明抗神经节苷脂抗体在电生理诊断为轴索病变的患者中更多见，而AIDP为施旺细胞和髓鞘损伤所致的脱髓性病变。极少数GBS病例中可发现抗GM2 IgM和IgG抗体，其中在表现为颅神经病变的患者中以抗GM2 IgG抗体为主。但它们并非GBS特异性的，因为其他周围神经病（如CIDP）也可存在抗GM2抗体。
图4：GBS的亚型 除单个神经节苷脂外，GBS及其变异型中，自身抗体也可能攻击神经节苷脂复合物。已发现GBS患者中存在针对神经节苷脂复合物的抗体，例如GD1a/GD1b，GD1a/GM1，GD1b/GT1b和GM1/GT1b。抗GD1a/GD1b或抗GD1b/GT1b抗体阳性患者可能有更高的疾病严重程度。针对GD1a/GD1b的抗体也与颅神经病变有关。 抗神经节苷脂抗体可导致血-神经屏障破坏，使得炎性细胞从外周浸润，导致进一步的神经损伤。此外，在具有高滴度血清抗神经节苷脂抗体的GBS患者中可见脑脊液（CSF）IgG水平升高，提示由于血脑屏障破坏和神经根受损，抗体可能从外周进入中枢，也可引起传导减慢或阻滞。不同的抗神经节苷脂抗体与GBS的特定亚型（表1）以及出现的症状相关。但疾病的严重程度并非抗体依赖性。 表1 见于不同神经系统疾病的抗神经节苷脂抗体
AIDP：急性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病；AMAN：急性运动轴索性神经病；AMSAN：急性运动感觉轴索性神经病；MFS：Miller-Fisher综合征；BBE：Bickerstaff脑干脑炎；ASAN：急性感觉共济失调性神经病；MMN：多灶性运动神经病；CIDP：慢性炎症性脱髓鞘性神经病chronic inflammatory demyelinating neuropathy；DLBCL：弥漫性大B细胞淋巴瘤；AUPV：急性单侧周围性前庭病
图4：GBS的可能免疫发病机制 Miller-Fisher综合征（MFS）是GBS的临床变异型，表现为共济失调，腱反射消失和眼肌麻痹为特征的三联征。Bickerstaff脑干脑炎（BBE）除有共济失调和眼肌麻痹外，还有一些提示中枢受累的症状，包括意识障碍和锥体束征，可能由于BBE患者血脑屏障破坏所致。这两种疾病中均可发现抗GQ1b抗体。有证据支持抗GQ1b抗体与脊髓小脑束纤维和小脑颗粒细胞结合，也与GQ1b/GM1和GT1a/GM1复合物结合，引发小脑共济失调。由于动眼神经，滑车神经和外展神经中GQ1b表达丰富，IgG抗体与GQ1b和GT1a的复合物结合可能导致眼肌麻痹。由于GT1a存在于舌咽神经和迷走神经上，因此抗GT1a抗体可能导致延髓麻痹。GT1a和GQ1b抗体间也可发生交叉反应。中枢神经系统在MFS和BBE中的作用机制仍不清楚。期待未来的研究能解释为什么仅在某些GBS患者中出现中枢神经系统受累。 抗GQ1b抗体可见于GBS（多有眼外肌麻痹），MFS和BBE等。由于存在相同抗体，且临床表现有重叠，现也将这类疾病称为“抗GQ1b抗体综合征”。如出现共济失调，眼肌麻痹和意识水平改变以及对称性肢体无力，需注意抗GQ1b抗体综合征的可能性。 表2 与抗神经节苷脂抗体相关的周围神经病
AIDP：急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病；AMAN：急性运动轴索性神经病；BBE：Bickerstaff脑干脑炎；CN：颅神经；GBS：Guillain–Barre´综合征；MFS：Miller Fisher综合征；PCB：咽-颈-臂变异型GBS； *抗GM2抗体可为IgG或IgM；其他抗体均为IgG 表3 抗神经节苷脂复合物抗体相关临床亚型
AIDP：急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病；AMAN：急性运动轴索性神经病；AMCBN：急性运动传导阻滞性神经病；GCS：神经节苷脂复合物 表4 GBS患者的临床特征在统计学上与特定抗原显着相关
关于抗神经节苷脂抗体的诊断效用，检测到IgG抗体强烈支持GBS的诊断。但IgM抗体的价值仍有争议，因在没有罹患GBS的患者中也可以检测到，可能是对感染的正常反应，因此IgM的存在并不总提示GBS。与神经传导检测相结合，抗神经节苷脂抗体可有助于电生理诊断，最大程度的减少GBS分类错误。目前，抗神经节苷脂抗体还仅能作为一项重要的辅助检查用于支持GBS的诊断。 用于抗神经节苷脂抗体筛查的实验室方法很多，其对不同的神经节苷脂的反应性不同。除了最常用的酶联免疫吸附检测（ELISA）外，其他还包括微阵列，免疫斑点印迹，线性免疫印迹和免疫凝集测定。实验室检测特异性和敏感性的提高以及当前诊断方法的标准化是未来研究需要解决的问题。拓宽可检测的抗神经节苷脂抗体谱也是需要的。 慢性免疫介导性周围神经病 多灶性运动神经病仅累及运动功能，而无感觉功能受累。表现为进行性不对称性远端肢体无力，以上肢受累为主，提示其为传导阻滞的结果。尽管尚不清楚MMN发生的确切机理，但静脉注射免疫球蛋白（IVIg）可成功治疗MMN，强烈支持其自身免疫病因。抗GM1 IgM抗体存在于MMN患者中，并通过经典补体激活途径在补体介导的朗飞结和结旁损害中发挥作用，从而导致轴索变性。由于抗体滴度与肢体无力严重程度相关，因此抗GM1抗体可能在预测临床进程和结局方面很有价值。与运动神经相比，感觉神经纤维的GM1含量非常少，这可能解释了为什么在MMN中未观察到明显的感觉障碍。由于血清抗GM1 IgM抗体检测的敏感性较低，越来越多的证据支持使用抗GM1半乳糖脑苷脂复合体抗体作为诊断工具。尽管抗GM1 IgM与MMN密切相关，但研究发现>50％的患者不存在这些抗体。因MMN患者中检测到的是IgM抗体，而多灶性获得性感觉和运动神经病中可发现抗GM1 IgG抗体，有助于两者鉴别，这两者疾病具有相似的临床表现。 慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病是一种脱髓鞘性疾病，表现为对称的近端和远端感觉运动障碍。周围神经髓鞘表达LM1。GM1和GD1b分别大量存在于运动神经和感觉神经中。已在CIDP中发现了针对LM1，GM1，GD1b以及包含LM1的神经节苷脂复合物的抗体。 副肿瘤性周围神经病 新的神经节苷脂在癌变过程后由肿瘤细胞表达。这些神经节苷脂可能具有与周围神经共享的表位，因此，抗体可以交叉反应并触发免疫机制，从而导致副肿瘤性周围神经病的发生。副肿瘤性周围神经病与各种类型的肿瘤相关，例如黑色素瘤，肺癌和淋巴瘤等，并检测到了相应的抗神经节苷脂抗体（表1）。副肿瘤周围神经病多呈进行性逐渐加重。当怀疑有副肿瘤性病因时，应强调早期检测抗神经节苷脂抗体的重要性，以便早期进行合理的治疗。 其他神经系统疾病 在急性单侧周围性前庭病中也发现了抗GQ1b和抗GD1b抗体，临床可表现为眼球震颤和眩晕。尽管在肌萎缩性侧索硬化（ALS）中也可以检测到抗神经节苷脂抗体，但发现其滴度与健康对照组水平相近。抗神经节苷脂抗体与任何特定类型的ALS的疾病进展或严重程度之间均未发现关联，表明其在ALS中作为诊断指标的价值有限。据报道，重症肌无力和Lambert-Eaton综合征中可见抗GT1b抗体和抗GD1a抗体滴度升高。针对GM3和GQ1b的抗体常在原发进展型多发性硬化（MS）中发现，而抗GM1抗体在继发进展型MS中较复发缓解型MS更多见。抗GM1抗体或为癫痫可能的自身免疫性病因之一，但仍需要进一步研究。 神经退行性疾病中也证实存在抗神经节苷脂抗体，尤其是痴呆。神经节苷脂分别参与了阿尔茨海默病痴呆β-淀粉样蛋白和帕金森病α-突触核蛋白的聚集。在帕金森病患者中可检测到抗GM1和抗GD1b IgM抗体。有证据支持震颤为主的PD和伴痴呆的PD患者中抗GM1 IgM抗体滴度增加。有研究认为，抗GM1 IgM升高与帕金森病患者诸如更高程度的认知障碍，突出的运动迟缓，运动障碍和抑郁症状等之间存在关联。但抗神经节苷脂抗体在帕金森病中的作用仍不清楚。关于抗GM1抗体在阿尔茨海默病和其他类型痴呆中的病理作用，需要进行更多的研究。 总结 一个尚待解决的问题是神经系统疾病中的抗神经节苷脂抗体是继发于感染和炎症的生物标志物，还是确实为介导神经损伤的主要自身抗体。当前的研究提示抗神经节苷脂抗体与多种周围神经病之间存在关联，尤其是在GBS谱系疾病中。建议在出现周围神经功能缺损症状且病史高度提示自身免疫病因（例如先前的感染）的患者中筛查抗神经节苷脂抗体。新的抗神经节苷脂抗体的发现有望成为未来免疫调节治疗的潜在靶点。实验室诊断方法标准化程度，特异性和敏感性的提高，将有助于在疾病早期检测到抗体，如抗体作为诊断工具效能得以提升，则有助于疾病的及时诊断，从而迅速启动治疗，改善患者的预后。 [参考文献] 1. Wanleenuwat P, Iwanowski P, Kozubski W.Antiganglioside antibodies in neurological diseases.J Neurol Sci. 2020 Jan 15;408:116576. 2. Goodfellow JA, Willison HJ.Antiganglioside, antiganglioside-complex, and antiglycolipid-complex antibodies in immune-mediated neuropathies.Curr Opin Neurol. 2016 Oct;29(5):572-80. 3. Franciotta D, Gastaldi M, Benedetti L, Pesce G, Biagioli T, Lolli F, Costa G, Melis C, Andreetta F, Simoncini O, Giannotta C, Bazzigaluppi E, Fazio R, Bedin R, Ferraro D, Mariotto S, Ferrari S, Galloni E, De Riva V, Zardini E, Cortese A, Nobile-Orazio E.Diagnostics of dysimmune peripheral neuropathies.Neurol Sci. 2017 Oct;38(Suppl 2):243-247. 4. Shahrizaila N, Yuki N.Antiganglioside antibodies in Guillain-Barré syndrome and its related conditions.Expert Rev Neurother. 2011 Sep;11(9):1305-13. 5. Yuki N, Hartung HP.Guillain-Barré syndrome.N Engl J Med. 2012 Jun 14;366(24):2294-304.
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