动脉瘤性蛛网膜下腔出血后延迟性脑缺血的最佳脑灌注压力

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研究背景

    动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）后的不良预后可能因延迟性脑缺血（DCI）而进一步加重。其病理生理可能涉及正常细胞功能崩溃的几个有害过程，在这个特别脆弱的阶段，适当调整血管张力以适应血压和局部能量需求的波动（脑血管自动调节）对于避免进一步的不良预后很重要。DCI期间大脑自动调节受到干扰，导致脑梗死和不良临床结果。尽管这种相关性是众所周知的，但由于没有既定的干预手段，自动调节通常不会集成到DCI的诊断算法中。在创伤性脑损伤中，自动调节的功能根据当前脑灌注压（CPP）的水平而变化。根据这一观察结果，得出了最佳CPP（CPPopt）的概念。本质上，CPPopt是一个不断更新的CPP值，在该值下，大脑自动调节功能最佳。偏离这个随患者和时间变化的值与创伤性脑损伤的不良临床结果有关，在初步研究中，也与蛛网膜下腔出血有关。动脉瘤破裂后的血压管理通常是自由的，允许内在的血压调节，只有一个较低的安全极限来避免低血压。这可能导致CPP和CPPopt的分化，特别是在DCI期间，在成像中经常观察到局部低灌注。

    DCI的绝大多数治疗方案包括美国指南中推荐的某种形式的诱导性高血压（iHTN）。欧洲指南警告了由于不知道个人灌注上限而产生的潜在风险（包括水肿、梗死出血性转化、可逆性白质脑病和心脏不良反应）。由于缺乏关于iHTN的有力证据，围绕其益处的争议仍然存在，并且随着随机对照的高血压诱导治疗蛛网膜下腔出血伴继发性蛛网膜下腔综合征（HIMALAIA）试验的结果再次引发，该试验产生了不确定的结果。在DCI的背景下，实施自我调节引导的个体化灌注管理（CPPopt）可能是有益的。我们假设（自发或诱导的）CPP与CPPopt的差异导致了DCI的发生，并研究了这些参数是否与均匀应用iHTN的治疗反应有关。

研究方法

    我们前瞻性地将2014年5月至2020年9月在一家三级护理机构的aSAH大于或等于18岁的患者纳入机构数据库（图1）。未进行侵入性神经监测的患者不包括在内进行分析。在第7天（与DCI组中DCI发生的平均时间相匹配）具有神经监测数据的无DCI患者作为对照组。除了CPPopt外，所有数据都是前瞻性收集的，由于更新的计算方法的可用性，CPPopt在纳入期结束时重新计算。患者或其代表同意纳入。数据收集得到了当地道德委员会的批准（EK 062/14）。报告遵循了《加强流行病学中观察性研究的报告》观察性报告指南。

标准操作程序

    监控协议，我们的DCI监控和管理标准操作程序已在前面详细介绍。对所有清醒的患者进行DCI临床监测。在患有DCI高风险的不可评估或清醒患者中（Hunt和Hess分级≥3或改良Fisher分级≥3的1-2级，除非预计早期死亡），通过侵入性多模式神经监测（颅内压[ICP]、脑组织氧[ptio2]、微透析；Neurovent PTO、Raumedic、Helmbrechts，德国）来加强监测。动脉瘤闭塞后，最小CPP阈值大于60毫米汞柱，动脉血压在心脏水平为零。

    延迟性脑缺血，DCI的分类和治疗决定是基于治疗神经外科、神经放射学和神经重症监护医生之间的跨学科共识。与其他原因无关的新的神经损伤或格拉斯哥昏迷量表下降大于或等于2并持续1小时以上，确立了清醒患者DCI的临床诊断。经颅多普勒测量、ptio2或乳酸盐/丙酮酸盐比率的恶化被认为是DCI的警告信号，在特征性区域或分水岭低灌注的情况下触发CT灌注（CTP）成像以确认DCI。该队列中DCI的最低CTP阈值为引流时间大于10秒，平均转运时间大于6.7秒，而轻微的低灌注被排除在DCI诊断和治疗之外。

    诱发高血压，iHTN是通过去甲肾上腺素的连续中心静脉输注引入的，以实现大于180毫米汞柱的标准化收缩压目标。其他措施包括可选的红细胞输注（血红蛋白目标>10g/dL）和针对正常血容量的液体优化。通过清醒患者的神经系统检查、神经监测参数和及时重复CTP来密切监测对治疗的反应。对于DCI和自发性高血压大于180毫米汞柱的患者，压力不会进一步升高，应考虑第二阶段的抢救治疗。

    血管内干预，如果检测到明显的近端或远端血管收缩和灌注延迟，缺乏及时的改善会引发紧急脑血管造影，以考虑血管内抢救治疗（球囊血管成形术或连续动脉内尼莫地平）。

分析参数

    Raumedic探头记录的每秒100个样本的波形数据（ICP，平均动脉压[MAP]，CPP）使用MPR2 logO数据记录器和数据记录器软件（Raumedic）采集，或者在2018年7月之后使用Moberg CNS监测仪（组件神经监测系统；Moberg Research，Ambler，PA）采集。ICM+软件（剑桥大学，剑桥企业，剑桥，英国）用于自动去除伪影并计算扩展参数。这包括大脑自动调节的压力反应性指数（PRx），该指数作为MAP和ICP之间的移动皮尔逊相关系数测量。PRx是针对5分钟的数据帧计算的，该数据帧由30个10秒的MAP和ICP平均值组成。PRx小于0.2被认为是正常的，而大于或等于0.2的值可能表明自动调节紊乱。最后，根据CPPopt指导治疗：目标有效性评估（COGiTATE）试验中使用的方案，使用PRx计算CPPopt。简言之，使用最长8小时的数据时间帧，将5分钟的CPP中位数分配到5毫米汞柱仓（x轴）和相应的PRx中。生成了最佳拟合的自动U形曲线，最低点指示在该数据时间帧中PRx最小的CPPopt。CPPopt值每分钟更新一次。ΔCPP计算为CPP和CPPopt的差值。

研究设计

    在DCI诊断前48小时，绘制了所有参数（MAP、ICP、CPP、CPPopt、ΔCPP和PRx）的发展图。我们使用变化点分析来确定导致DCI的这一时期的重大变化。为了表征DCI前的参数，在DCI诊断前3小时的基线中计算所有参数的平均值。将该基线与无DCI组的值进行比较，该值与DCI组DCI发生的平均时间相匹配（=出血后第7天，合并当天[24小时]的所有数据以考虑自然波动）。

计算iHTN前3小时的平均CPP，并将其与3小时基线CPPopt（ΔCPPiHTN）进行比较，以评估DCI时大于180mm Hg的目标与CPPopt的一致性。根据患者对iHTN的反应进一步对患者进行二分，以确定治疗反应是否与CPPopt的满足程度相关：

    1） 难治性患者（iHTN-）：无DCI逆转（神经症状无改善和/或CTP持续低灌注）的患者，需要在24小时内进行血管内抢救治疗。

    2） 反应性患者（iHTN+）：DCI症状逆转的患者。

研究结果

    采用变点分析法计算延迟脑缺血诊断前48小时脑灌注压、最佳脑灌注压的显著变化以及脑灌注压和最佳脑灌注压力的差异。延迟性脑缺血发作前30小时最佳脑灌注压由82.8±12.5升至86.3±11.4mm Hg（p<0.05），脑灌注压和最佳脑灌注压的差异也存在变化点（从-0.2±11.2降至-7.7±7.6 mm Hg；p<0.05），压力反应指数相应增加（0.09±0.33至0.19±0.37；p<0.05）在可比较的时间范围内发生脑缺血（脑灌注压延迟脑缺血81.4±8.3毫米汞柱，无延迟脑缺血90.4±10.5毫米汞柱；p＜0.05）。诱导高血压导致脑灌注压高于最佳脑灌注压（+12.4±8.3毫米Hg；p＜0.0001）。治疗反应（延迟性脑缺血的改善：诱导性高血压+[n=15]或延迟性脑缺血性的进展：诱导性高压-[n=5]）与脑灌注压力的绝对值或最佳脑灌注压力无关，以及由此产生的差异（脑灌注压[p=0.69]；最佳脑灌注压[p=0.97]；以及脑灌注压和最佳脑灌注压力的差异[p=0.51]）。

图1：研究注册和亚组的流程图。aSAH=动脉瘤性蛛网膜下腔出血，CPPopt=最佳脑灌注压力，DCI=延迟性脑缺血，iHTN=诱导性高血压。

表1：所有诱导性高血压患者的基线特征和治疗细节概述以及根据治疗反应分层

图2：延迟性脑缺血（DCI）诊断前48小时的血液动力学参数，每小时中位数和四分位数（灰色区域）。A、 在DCI前30小时检测到最佳脑灌注压（CPPopt）的显著变化点（24）。B和C，在DCI之前不久，CPP和CPPopt的差值（ΔCPP）变为负值，压力反应性指数（PRx）相应增加。D–F，尽管在DCI之前MAP和CPP呈负趋势，但在脑灌注压（CPP）、平均动脉压（MAP）和颅内压（ICP）方面没有发现显著的变化点。

图3：延迟性脑缺血（DCI）和诱导性高血压（iHTN）时脑灌注压和最佳脑灌注压（ΔCPP）的差异。零表示DCI诊断前3小时基线时的最佳脑灌注压（CPPopt）。在DCI诊断时，脑灌注压（CPP）主要低于CPPopt，而在iHTN诊断时超过CPPopt。

研究结论

    aSAH性延迟性脑缺血患者在病情恶化时表现为最佳脑灌注压显著低灌注，这表明在这一关键点需要升压，最佳脑灌注压可能是一个新的客观目标参数。诱导性高血压补偿了最佳脑灌注压的灌注不足，但这种灌注压提升可能超过了实际需求。有必要在更大规模的前瞻性试验中对最佳脑灌注压进行进一步研究，以确定实时最佳脑灌注压计算在aSAH患者中的可行性和有效性、对结果的影响及其在未来血压指导中的潜力。

讨论

    有大量证据表明DCI期间脑灌注恶化。然而，抵消这种缺陷所需的血压调节不能通过这些替代变量来量化。计算CPP可以确定最小化不受控制的低灌注或高灌注所需的个体灌注水平。目前，保持在±5毫米汞柱的范围内被认为是最有益的。DCI早期和无DCI患者的平均ΔCPP在零附近波动±5mm Hg（数据未显示），但在DCI时，较低的CPP和较高的CPPopt的组合导致平均ΔCPP显著降低至-8mm Hg。这种差异伴随着自身调节的恶化。DCI前阶段的整体较差的自我调节与其发生的相关性已经确立，但在诊断前立即恶化作为DCI的（部分）触发因素之前尚未显示。我们调查了DCI前ΔCPP下降的潜在原因，发现DCI患者的感染比例更高，总体液体平衡有降低的趋势。尽管进行了严格的监测和治疗，但此类事件仍无法完全避免。更重要的是，由于血压在既定的范围内，目前大多数相对低血压发作都没有被识别出来。经验证据表明，aSAH后CPP大于60-70mm Hg，但我们队列中的CPPopt要高得多，这强调了研究单个灌注靶点的重要性。诱导的CPP显著超过CPPopt，导致患者可能在一定程度上过度治疗的假设。这一点很重要，因为高剂量的血管升压药可能会导致更高的全身并发症。然而，PRx及其衍生的CPPopt代表了全局参数，而对大脑自我调节的区域差异知之甚少。可以想象，在服务不足的地区，汽车监管可能会受到更大的干扰；因此，CPPopt在最关键的区域可能有很大的差异（即向上偏离）。CPP已在创伤性脑损伤中得到初步验证，在这种情况下，像DCI这样的急性局部灌注不匹配不太常见。在解释aSAH中的CPPopt时，是否需要考虑这些病理生理学差异仍有待阐明。