Cell ：人类淋巴结在抗肿瘤免疫反应中的关键作用

医学abeycd 2023-05-02 发布于湖北

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靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点阻断（ICB）免疫疗法对于肿瘤学来说是革命性的进展，CD8⁺ T细胞对于抗肿瘤免疫是至关重要的。此外，除了在肿瘤微环境中发挥作用，在外周组织，如肿瘤引流淋巴结中，CD8⁺ T细胞对于ICB响应也很重要，这表明淋巴结对于抗肿瘤免疫也十分关键。但是在人类癌症患者中，局部淋巴结在抗肿瘤免疫和ICB响应中的作用仍不太清楚。

近日，来自美国加州大学旧金山分校的Matthew H. Spitzer研究团队在Cell上发表题为Dynamic CD8⁺ T cell responses to cancer immunotherapy in human regional lymph nodes are disrupted in metastatic lymph nodes的文章，检测了人类头颈部鳞状细胞癌患者肿瘤、局部淋巴结和血液中的CD8⁺ T细胞，发现CD8⁺ T细胞耗竭前体细胞Tpex在肿瘤未累及淋巴结（uninvolved, regional lymph nodes，uiLN）中大量存在，并且与肿瘤中的耗竭终末细胞具有克隆相关性，在抗PD-L1免疫治疗之后，uiLN中的Tpex被激活并分化，Tpex水平降低，而在肿瘤转移的淋巴结中，这些反应都被抑制，Tpex处于免疫抑制的微环境中，因此淋巴结在抗肿瘤免疫反应中至关重要。

在长期接触抗原（例如癌症和慢性感染）的情况下，抗原特异性CD8+ T细胞会逐渐耗竭或变得功能失调，CD8⁺ T细胞耗竭前体细胞（Tpex）会分化成耗竭中间细胞（Tex-int），并最终分化成耗竭终末细胞（Tex-term），失去增殖能力和效应功能。

研究人员首先检测了10名局部转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的肿瘤微环境和淋巴结中的免疫细胞，分别检测了肿瘤转移淋巴结（metLN）和未累及的淋巴结（uiLN），发现在uiLN中，Tpex显著增加，并且淋巴结中的Tpex和肿瘤微环境中的耗竭细胞（Tex）具有克隆相关性，即具有相同的T细胞受体（TCR）序列。

为了研究Tpex在uiLN中所处微环境的结构特征，他们对10名HPV阴性的HNSCC患者在手术前进行了1-2轮的PD-L1抑制剂治疗，并从其中的9名患者上取得了uiLN样本，从4名患者上取得了metLN样本，发现Tpex主要定位于uiLN的T细胞区域，且其周围有CD4⁺ T细胞、调控性T细胞、CD4⁺CD8⁺ T细胞和树突细胞。

那么Tpex和其周围的细胞是如何响应ICB的呢？

他们检测了手术前接受抗PD-L1 ICB治疗的患者的uiLN，结果发现，抗PD-L1 ICB可以影响uiLN中Tpex和耗竭中间细胞（Tex-int）的水平，并且影响其周围细胞。在接受抗PD-L1免疫疗法之后，uiLN中的Tpex水平降低，更靠近树突细胞和增殖的Tex-int细胞，说明Tpex被激活和分化。并且这一淋巴结反应在血液中也有类似的表现，即ICB治疗之后血液中的Tex-int水平增加，并且表达细胞增殖标记物Ki-67。

但是他们发现在metLN中，这些反应都被抑制了，在抗PD-L1 ICB治疗之后，metLN中的Tpex几乎不存在了，而终末分化的Tex-term变得更多，也就是说，metLN中的免疫环境变得与uiLN截然不同，而是更类似于肿瘤微环境。

此外，在接受ICB免疫治疗之后，与uiLN不同，在metLN中，Tpex更少出现在Tex-int附近，并且不会上调PD-1，说明在metLN中，Tpex无法被激活并分化成Tex-int。接下来他们检测了其周围细胞是否会表现出更免疫抑制性的特征，结果发现确实，metLN中Tpex和Tex-int附近的树突细胞表达更高水平的CD39、IDO、TIM3和PD-L1，这些分子的表达与耐受性树突细胞状态相关；附近Treg细胞也表达更高水平的免疫抑制性相关分子；附近的CD4⁺ T细胞也表达更高水平的幼稚或静息态相关分子。因此，以上结果表明，在ICB治疗之后，metLN中的Tpex和Tex-int处于一种免疫抑制性的微环境之中。