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该患者的既往病史有膀胱过度活动症、子宫肌瘤、高血压、糖尿病和慢性肾脏疾病。手术史包括经腹子宫全切术和阑尾切除术。她的社会生活史包括吸烟42年，每天0.5-1包，职业是理发师。血肌酐1.1，肝功能正常。随后，为其行经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT），麻醉状态下检查全腹无可触及的肿块，膀胱活动度良好，术中见：膀胱右侧壁和底部有多个直径为3-6cm高度血管化的乳头状肿瘤，未侵及输尿管开口，完全切除可见肿瘤。最终，共切除肿瘤组织累计直径超过10cm，术后病理示：高级别T1尿路上皮癌，标本中有肌层存在且无肿瘤累及，无乳头状癌前病变。4周后，患者进行了二次经尿道膀胱肿瘤切除术（re-TURBT），见：原手术区域有明显的痂皮，周围有红斑，在膀胱颈部有少量复发性或持续性乳头状肿瘤，给予完全切除肿瘤组织。二次TURBT的病理结果示：高级别Ta和高级别T1尿路上皮癌，局灶有CIS，送检标本中肌层存在且未受肿瘤侵犯。 Psutka医生随后向现场提问：“您会为这位患者推荐什么下一步的治疗方案？” · 12%：膀胱内诱导性BCG灌注治疗，随后进行为期1年的BCG维持灌注治疗 · 48%：膀胱内诱导性BCG灌注治疗，随后进行为期3年的BCG维持灌注治疗 · 4%：膀胱内诱导性吉西他滨/多西他赛灌注治疗（6周） · 36%：根治性膀胱切除术 观点1 ：根治性膀胱切除术 接着，Fred Witjes医生提出了对该患者进行即刻根治性膀胱切除术的立场。为什么高级别pT1病变如此危险？主要原因是分期不准确，部分肿瘤已经超出非肌层侵犯膀胱癌（NMIBC），而是侵犯膀胱肌层组织了。尽管我们在经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）方面有明显进步，可能是由于设备的完善，但约有10%的T1肿瘤仍然分期不准确。Witjes医生指出，也许磁共振成像（MRI）有助于对这部分患者的病变进行更准确的分期。Cornellssen等人1最近的一项系统回顾和荟萃分析评估了20项研究，纳入了1,724名患者，用于预测膀胱肿瘤局部浸润分期。合并分析结果显示：对于鉴别≤T1和≥T2阶段，敏感度为0.92，特异度为0.88。主要影响因素包括患者数量（即经验值）、磁场强度（1.5T vs 3T）、图像层厚和VI-RADS cutoff值。下图是T1和≥T2病变的代表性图像：
Witjes医生强调：高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）存在进展可能。人群水平的研究表明，在5年内进展率可能高达23%。2016年EORTC评分系统的更新版2对1,812名接受1-3年BCG治疗的患者进行评估，中位随访时间为7.4年。该研究终点是早期和晚期复发、进展和死亡。结果表明：复发的显著危险因素包括先前的复发性病变和肿瘤数目，进展和死亡的显著危险因素包括肿瘤分期和分级。T1高级别肿瘤（甚至达不到极高危）患者，1-5年的进展率为11.4%-19.8%。 更令人担忧的是，多项研究结果显示，对于初诊为非肌层浸润性疾病（NMIBC）但后来诊断为肌层浸润性疾病的这部分患者，进展后的癌症特异性死亡率高达60%-65%。 Witjes医生提醒我们要非常警惕高危T1非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）： · 约10%的病例分期不准确，实际上≥T2期。 · 至少20%的病例很快进展为肌层浸润性疾病，≥50%的病例在3年内死于膀胱癌。 · 因此，对于这些患者来说，治疗机会窗口非常有限。 引用主持人Ashish Kamat医生的话，“T1高级别膀胱癌的疾病特异性生存率与cT3b、Gleason 5 5、12/12核心阳性并且PSA为75 ng/mL的前列腺癌相当”。对于极高危患者，尤其是伴有CIS的高级别T1或多发性T1肿瘤的患者结局更为糟糕。女性患者预后更差，因为随访20年内女性患者的复发风险更高，特别是二次TURBT仍然提示存在高级别T1和CIS阳性的情况下。此外，膀胱颈（类似于前列腺部尿道）受累对于膀胱内治疗来说是一个棘手的位置。部分T1亚分类或存在淋巴血管浸润的患者预后可能更糟糕。Martin-Doyle等人于2015年的一项研究3分析了15,215名患者，结果显示：疾病进展（HR 3.34）和癌症特异性死亡（HR 2.02）的最重要风险因素是T1b/c病变。与患者预后较差相关的其他危险因素包括淋巴血管浸润、CIS、未行BCG干预、肿瘤>3cm和高龄。 对于极高危非肌层浸润性膀胱癌，指南建议如下：
Witjes医生在演讲时也提出他个人的建议： · 宁可过度治疗，让患者存活，也不要因治疗不足而导致患者死亡。 · 对于这位ECOG 0级的74岁女性患者，建议进行根治性膀胱切除术、盆腔淋巴结清扫、尿道术中冰冻检查和尿流改道术。 观点2 ：膀胱内治疗 Seth Lerner医生随后参与讨论，认为膀胱内治疗是这位患者的最佳治疗方案。Lerner医生指出，AUA/SUO NMIBC指南在2020年进行了修订，强调了高危（EAU指南根据肿瘤体积确定为极高危）以及二次电切确认肿瘤彻底切除并排除肌层浸润的重要性。对于部分高危患者，围手术期单剂的膀胱内灌注治疗并没有作用。与Witjes医生一样，Lerner医生也强调T1亚分期的重要性。举例讨论了Van Rhijn等人于2012年发表的文章4：134例初诊为T1的患者中，有50例（37%）在肿瘤浸润前缘组织中未观察到黏膜肌层和血管丛组织。T1亚分期如下：40例T1m（一个高倍视野内单个病灶≤0.5mm），94例T1e（更大或多个病灶）；81例T1a，18例T1b，35例T1c。多变量分析结果显示，亚分期（T1m/T1e）与肿瘤进展（p=0.001）和DSS（p=0.032）存在显著相关性，而根据T1a/T1b/T1c的亚分类则相关性不显著。Lerner医生主张病理医生应该在TURBT标本中报告肿瘤浸润黏膜固有层的深度，并提出了几种方法： · 微测法（3种方法） · 组织解剖学法 · 需要进一步的头对头前瞻性研究验证 此外，应按浸润深度评价肿瘤侵袭性组分；如果不可能，则按最大尺寸进行评估。膀胱肿瘤整块切除可能有助于改善T1分期和亚分期（亚分类）。 根据AUA/EAU指南，对于高危肿瘤，进行6周的诱导BCG治疗是可接受的。对于T1高级别肿瘤，合并存在其他危险因素（CIS、LVI、变异组织学、重复TURBT仍持续存在的T1高级别肿瘤、多个或较大的T1高级别肿瘤），应考虑早期行膀胱切除术：
有当代研究5评估了T1高级别肿瘤采用BCG保守治疗结局，显示，肿瘤进展率6%-31%，疾病特异性生存率为81%-97%。Lerner医生还提到了BRAVO试验6，该试验是一项双臂、前瞻性多中心随机研究，将高危非肌层浸润性膀胱癌患者随机分配到膀胱全切术组和膀胱内BCG治疗组，旨在确定未经BCG治疗的高危NMIBC适用于2种治疗方法的可行性。共筛选了407例患者，其中185例符合试验条件，最终51例（27.6%）同意参加试验。在BCG组中，25例患者中有23例（92.0%）接受了BCG治疗，其中4例在诱导治疗后出现NMIBC复发，3例在4个月时出现NMIBC复发，4例接受了膀胱全切术。在膀胱全切术组中，20例（80.0%）患者接受了膀胱全切术，术后病理显示：5例（25.0%）未发现肿瘤，13例（65.0%）为高危NMIBC， 2例（10.0%）存在有肌层侵袭肿瘤。 Robertson等人7不仅对患者进行T1亚型分类，还进行转录组测序和无监督聚类（一种机器学习方法）分析，最后确定了经过重复经尿道切除术、诱导和维持BCG治疗的T1肿瘤的5个亚型。研究结果如下： · T1-LumGU亚型：与原位癌相关，E2F1和EZH2高表达，并且在E2F靶基因和G2M检查点方面富集。 · T1-Inflam亚型：具有炎症和免疫细胞浸润。 · T1-TLum亚型：具有最高的中位管腔乳头状评分（luminal papillary score）和FGFR3表达，没有肿瘤复发，并且拷贝数增益最少。 · T1-Myc和T1-Early亚型：复发率最高（24个月内14/30复发），且具有最高的中位MYC表达。 · T1-Early亚型：BCG治疗的前6个月内有5例（38％）复发，并且抑制IFN-α和IFN-γ标志物以及炎症反应。
Lerner医生总结陈述了以下观点： · 该患者肿瘤体积大，系高危（AUA）/极高危（EAU）T1高级别肿瘤。 · 然而，患者肿瘤彻底切除（二次TRUBT）、不伴CIS、LVI或变异组织学，并且是存在合并症的74岁高龄患者，治疗方案应选择诱导BCG灌注治疗，3个月后再仔细评估其治疗反应。 · 直接选择膀胱切除的风险：可能证实为pT0N0，则属于过度治疗；围手术期1-3%的死亡率，15-25%的重大并发症风险，生活质量降低风险。 · 未来的发展方向是基因组风险分层。 Psutka医生随后再次询问现场：“您会为该患者推荐哪种下一步治疗方案？” · 4%：膀胱内诱导性BCG灌注治疗，随后进行1年维持性BCG灌注治疗； · 54%：膀胱内诱导性BCG灌注治疗，随后进行3年维持性BCG灌注治疗； · 4%：膀胱内诱导性吉西他滨/多西他赛灌注治疗（6周）； · 38%：膀胱切除术； 参考文献：（上下滑动阅读） 1.Cornellssen SWE, Veenboer PW, Wessels FJ, et al. Diagnostic accuracy of multiparametric MRI for local staging of bladder cancer: A systematic review and meta-analysis. Urology. 2020 Nov;145:22-29. 2.Cambier S, Sylvester RJ, Collete L, et al. EORTC Nomograms and Risk Groups for Predicting Recurrence, Progression, and Disease-specific and Overall Survival in Non-Muscle-invasive stage Ta-T1 urothelial bladder cancer patients treated with 1-3 years of Maintenance Bacillus Calmette-Guerin. Eur Urol 2016 Jan;69(1):60-69. 3.Martin-Doyle W, Leow JJ, Orsola A, et al. Improving Selection Criteria for Early Cystectomy in High-grade T1 Bladder Cancer: A Meta-Analysis of 15,215 patients. J Clin Oncol. 2015 Feb 20;33(6):643-650. 4.Van Rhijn BWG, van der Kwast TH, Alkhateeb SS, et al. A new and highly prognostic system to discern T1 bladder cancer substage. Eur Urol 2012;61:378-384. 5.Klaassen Z, Kamat AM, Kassouf W, et al. Treatment strategy for newly diagnosed T1 high-grade bladder urothelial carcinoma: New insights and updated recommendations. Eur Urol 2018 Nov;74(5):597-608. 6.Catto JWF, Gordon K, Collinson M, et al. Radical Cystectomy Against Intravesical BCG for High-Risk High-Grade Nonmuscle Invasive Bladder Cancer: Results from the Randomized Controlled BRAVO-Feasibility Study. J Clin Oncol. 2021 Jan 20;39(3):202-214. 7.Robertson AG, Groeneveld CS, Jordan B, et al. Identification of Differential Tumor Subtypes of T1 Bladder Cancer. Eur Urol. 2020 Oct;78(4):533-537. 8.Bellmunt J, Kim J, Reardon B, et al. Genomic Predictors of Good Outcome, Recurrence, or Progression in High-Grade T1 Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer. Cancer Res. 2020 Oct 15;80(20):4476-4486. 特邀述评 Neal Shore医生汇报了一名63岁非洲加勒比地区女性镜下血尿病例。患者血压控制不佳，有20包/年的吸烟史，并且有40年的朗姆酒饮用史。家族史方面，父亲60岁时死于前列腺癌，母亲55岁时死于乳腺癌。CT尿路造影检查未见明显异常，尿生物学标志物检测未进行。已安排进行膀胱镜检查。 接下来，Neal Shore医生向观众进行提问：“对于做TURBT的泌尿外科医生，您认为占比多少是经验丰富的？” 1、100％（4％认同） 2、50％（51％认同） 3、<50％（28％认同） 4、不确定“技术熟练”的定义（18％认同） 此外，53％的听众表示他们可以使用PDD，36％的听众表示他们可以并且经常使用PDD，36％的回答者表示他们无法使用PDD但想要使用PDD（38％的听众表示不愿意使用，26％的听众表示不能确定）。 观点1 ：不需要蓝光膀胱镜检查 随后，Michael Cookson发表观点，经验丰富的泌尿外科医生实际上并不需要蓝光膀胱镜检查。Michael Cookson强调，在非肌层浸润性膀胱癌方面，他并没有试图反驳以下观点： · 在大多数大型随机对照试验中，蓝光膀胱镜检查增加了乳头状和扁平病变的检出率 · 在大多数大型随机对照试验中，蓝光膀胱镜检查降低了肿瘤的复发率 · 蓝光膀胱镜检查得到了主要指南的认可 · 在大型随机对照试验和实际临床工作中，蓝光膀胱镜检查并不能降低肿瘤向肌层的侵犯 需要强调，蓝光膀胱镜检查需要与白光膀胱镜检查结合使用，而不能完全代替白光膀胱镜检查。在一项纳入了311例确诊或可疑膀胱癌的多中心研究中，9%的膀胱癌被蓝光膀胱镜检查漏诊而被白光膀胱镜检查发现，其中包括5%的T1期肿瘤1。在同一研究中，与白光膀胱镜检查相比，蓝光膀胱镜检查额外的检出了至少一个肿瘤，并且在15%的患者中额外的检出至少一个T1期肿瘤。因此，同一患者蓝光膀胱镜检查应与白光膀胱镜检查必须同时使用从而使患者获得最大收益。 Cookson医生另外指出： · 在最近一项大型的多中心随机对照试验中，蓝光膀胱镜并没有降低肿瘤的复发，并且成本效益不高 · 在美国，尽管蓝光膀胱镜已获批准并使用10余年，但大多数经验丰富的泌尿外科医生并未使用，并且已经被一些曾经使用的医生放弃 · 蓝光膀胱镜设备采买时的局限性、不利的医学经济学因素、以及使用场景较单一不够灵活的影响将继续使其多限于科研机构及大型医学中心用户 PHOTOdynamic是一项大型的随机临床试验，包括英国的22家医院的538例患者，研究对象在登记进行TURBT手术前根据常规视觉评估考虑为存在中/高危危复发风险的初步诊断为可疑NMIBC的患者2。研究对象按照1:1的比例分为PDD引导的TURBT和标准白光引导的。主要临床结果是随访3年期间的复发时间。在44个月的中位随访期后，209例患者的PDD组中有86例复发，而217例患者的白光组中有84例复发。复发的风险比为0.94（95％CI：0.69-1.28, p=0.70）：
导致蓝光膀胱镜使用减少的原因可能是多方面的，包括设备复杂和费用高昂。Cookson医生另外指出，蓝光膀胱镜的使用导致每次膀胱镜检查总费用增加110.09美元。然而，关于蓝光膀胱镜的经济效益分析存在以下几个问题： · 假定非肌层浸润性膀胱癌的治疗按照已发表的指南进行，然而在实际临床工作中，治疗方法可能会因为患者和医生的原因而变化 · 假设第一年和第二年的复发风险是相同的 · 未计算假阳性结果的临床效果和经济影响 · 假设患者完全从白光膀胱镜检查转为蓝光膀胱镜检查，然而在实际临床实践中，由于患者因素或医生的偏好，这是不太可能的 · 假设为一个ASC（手术中心）场所，而在实际临床中，根据患者特征或可用的医疗环境，可能有不同的场所（诊所、ASC或医院门诊） · 如果复发未被检测到，假设所有的复发都发生进展，白光膀胱镜检查会导致额外的费用增加。 此外，随着Storz公司宣布蓝光膀胱软镜设备在美国停产，这意味着软镜在2023年的一个重大退步。以下是蓝光膀胱镜的完整时间线：
Cookson医生在辩论的结尾强调，有经验的泌尿科医生不需要PDD，并提出以下总结性观点： · 对于经验丰富的医生，PDD并不能显著降低复发 · 蓝光膀胱软镜的投入会导致成本无法收回 · 对疾病的进展和总体生存率没有影响 · 承认在美国存在利用率低的问题 · 设备的花销相当大，可能无法收回 · 蓝光膀胱镜可以选择性的使用 观点2 ：需要蓝光膀胱镜检查 Trinity Bivalacqua医生接下来进行了反方辩论，首先表明了立场，认为经验丰富的医生需要蓝光膀胱镜检查。Bivalacqua医生指出，他并不驳斥蓝光膀胱软镜的成本、以及对肿瘤复发和总生存率影响的相关问题。他的问题焦点在于： · 最佳TURBT和经验丰富的外科医生的定义 · 对PHOTO试验的重要回顾 · 蓝光膀胱镜检查的成本效益 · 接受蓝光膀胱镜检查的膀胱癌患者健康相关生活质量的影响 最佳TURBT的定义是切除至病变周围8毫米的无肿瘤黏膜，可使局部复发率从58%降低到19%。此外，多项研究表明，与经验较少的医生相比，经验丰富的外科医生切除的更完整，复发率低。 在对PHOTO试验进行回顾时，Bivalacqua医生强调这项试验非常有意义。此外，研究结果主要对纳入的538名患者中的426例患者进行了分析。第二，主要终点在36个月进行评估，而先前的随机对照试验显示12个月时对低级和高级别的肿瘤复发有益。第三，PHOTO试验表明蓝光（PDD）对于新诊断的中级NMIBC中几乎没有帮助。然而，我们无法对蓝光引导的TURBT在治疗复发或高风险肿瘤的价值得出明确的结论。第四，该研究统计效能不足，各组间的辅助治疗不一致；蓝光膀胱镜检查中有63.6%的患者接受了辅助治疗，而白光膀胱镜检查中有79.7%患者接受了辅助治疗（BCG使用率：蓝光膀胱镜检查组为31.8%，白光膀胱镜检查组为46.0%）。该研究统计效能不足，因为其需要214个事件，显示3年复发率的30%相对风险下降。然而只检测到170个事件。107名患者（20%）因白光膀胱镜检查的诊断的误判被排除在外。随机分组后，因回顾性评估而排除患者会增加选择偏倚，影响统计结果。 关于患者生活质量，一项3期多中心研究中，通过PROMS问卷调查发现蓝光膀胱镜检查后患者焦虑程度下降，在病理结果为阴性的患者中焦虑程度下降更明显（p = 0.051）4。 Bivalacqua医生最后强调，经验丰富的泌尿外科医生需要蓝光膀胱镜检查，以下是他的结论： · 蓝光膀胱镜检查能够改善NMIBC患者的生活质量 · 大量证据基于PHOTO试验设计和患者群体而支持蓝光膀胱镜检查 · 必须承认PDD在美国存在潜在的利用不足 · 设备昂贵，成本回收时间长；在手术量低的医学中心，设备成本甚至无法收回 · 必须明智且有选择的使用蓝光膀胱镜检查技术，目标人群更可能集中在高危的NMIBC患者 参考文献：（上下滑动阅读） 1.Grossman HB, Gomella L, Fradet Y, et al. A phase III, multicenter comparison of hexaminolevulinate fluorescence cystoscopy and white light cystoscopy for the detection of superficial papillary lesions in patients with bladder cancer. J Urol. 2007;178(1): 62-67. 2.Heer R, Lewis R, Vadiveloo T, et al. A randomized trial of PHOTOdynamic Surgery in Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer. NEJM Evid 2022;1(10). 3.Lewicki P, Arenas-Gallo C, Qiu Y, et al. Underutilization of blue light cystoscopy for bladder cancer in the United States. Eur Urol Focus. 2022;8(4):968-971. 4.Smith AB, Daneshmad S, Patel S, et al. Patient-reported outcomes of blue-light flexible cystoscopy with hexaminolevulinate in the surveillance of bladder cancer: Results from a prospective multicentre study. BJU Int 2019;123:35-41 特邀述评 首先，Joshua Meeks医生分享了一例74岁的男性患者，该患者TURBT（膀胱肿瘤电切术）术后诊断为高级别T1期尿道癌 膀胱CIS（原位癌），并在四周后进行了二次电切。但两次电切术后，患者自觉尿频、尿急的症状均有所加重。期间患者还接受了六次可能与严重刺激有关的卡介苗灌注治疗。卡介苗灌注治疗后的第一次膀胱镜检查见：整个膀胱内黏膜出现了炎症反应及出血点，且每晚平均30分钟就需要起床排尿，导致其生活质量极为低下。但相较于对癌症复发的担心，他还是接受了额外的三次卡介苗灌注治疗。目前他还出现了盆腔疼痛和排尿时尿道烧灼感。并且血肌酐水平从1.3涨到了2.36。腹部CT平扫提示：双侧肾积水及双侧输尿管全程扩张。膀胱组织活检发现炎症细胞浸润和肉芽肿形成。 Joshua Meeks医生随后在现场进行了一个简单的问卷调查：“下一步你将如何处理？” · 57%: 停用卡介苗灌注治疗 · 20%: 抗结核治疗 · 7%: 转诊感染科（Infectious Disease，ID）进一步治疗 · 17%: 膀胱全切术治疗 观点1 ：治疗BCG并发症 随后Badrinath Konety医生分享关于治疗BCG并发症的体会。回顾既往数据可知BCG的不良反应发生率要比其他膀胱内化疗药物（如表柔比星等）要高的多：其血尿的发生率为41％（其他膀胱内化疗药物为28％），尿频为36％（其他为15％），严重排尿困难为24％（其他为10％）。此外，还有高达28％的患者因BCG中毒必需中止BCG灌注治疗，而这一比例在表柔比星中仅为4％。除上述问题外，BCG还存在有几种罕见且严重的并发症，包括（i）脓肿，（ii）关节炎，（iii）感染性动脉瘤，（iv）球部尿道肉芽肿，（v）粟粒性肺结核，（vi）肝炎和肝动静脉瘘，（vii）迟发性膀胱溃疡，以及（viii）真菌性动脉瘤。 对于持续的刺激症状（>48小时 /-发热或乏力），Konety提出可使用氟喹诺酮类药物进行治疗，并在症状缓解前暂停使用BCG。一些中心尝试了一些药物已期于减少BCG的相关刺激性症状。但一项队列研究（EORTC 30911）结果显示，使用INH（异烟肼）并没有什么效果，还会导致LFTs（肝功能异常）。奥昔布宁也没表现出什么显著的效果。氧氟沙星（卡介苗后第6小时和18小时给药）和普卢利沙星（卡介苗后第6小时、30小时和54小时给药）的试验结果较为理想。Konety还尝试了1L的蒸馏水溶液（加入呋喃妥因200mg 盐酸丁卡因1g 6-甲基强的松龙165mg），也有一定疗效。Konety认为这与治疗间质性膀胱炎的鸡尾酒疗法相似，并且可减少94%的夜尿和疼痛。 约3%的患者可能发生全身毒性反应（体温>39.4°C），并因此住院治疗。患者每日需使用异烟肼300mg 利福平600mg /-氟喹诺酮类药物的治疗。若症状无缓解，或BCG脓肿则需要再加用泼尼松40mg Qd抗炎治疗。患者应之后在3-6个月内继续使用这三种药物，并禁用BCG。 Konety医生分享了几种败血症的防治办法，包括： · 活检或TURBT术后应至少等待1-2周才能进行BCG灌注治疗 · 患者若出现肉眼血尿后需暂缓使用BCG · 患者若存在尿路感染时需暂缓使用BCG（尿细菌活力呈阴性的白细胞尿是可以使用的） · 无创导尿 · BCG配制需严格遵守无菌原则 · 临床医生需对患者的任何病情变化早诊断、早治疗 关于减少BCG使用剂量问题，有时越少可能越好，即使是1%标准剂量的BCG，也可以使患者的膀胱产生良好的免疫反应。Konety认为在出现BCG灌注相关并发症后可减少剂量（如1/2、1/3、1/10、1/30、1/100等），而不应该直接放弃。而且，灌注保留时间也可以缩短至1小时。 Konety医生总结了BCG毒性的处理方法，并强调以下几个要点： · 局部反应是最常见的毒性反应 · 脓毒血症很少见 · 对于局部毒性反应，如果有症状，可尝试使用氟喹诺酮。若出现持续发热和BCG脓肿应该使用异烟肼 利福平治疗，而脓毒血症则需要三药联合治疗 类固醇激素（糖皮质激素） · 注意BCG灌注的技术操作和保留时间 · 减少剂量或可以减轻症状 观点2 ：增加BCG疗效 接下来，Wassim Kassouf医生分享了优化BCG疗效的经验体会。他提到，由于分期不准确以及低估了进展风险，部分非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者其实应属于高危型，这导致他们的BCG治疗是不充分的，并且最终结局（endpoint event）为死亡。根据CUA晚期尿路上皮癌诊疗指南，具有以下不良肿瘤病理特征的高级别T1期膀胱癌患者应该首选膀胱癌根治性术（证据级别3：强烈推荐）： · 组织学变异（如微小乳头状、浆细胞样、肉瘤样） · 淋巴血管侵犯 · 固有层广泛侵犯或侵犯黏膜肌层或超出黏膜肌层（T1b/c） · 膀胱或前列腺尿道同时存在CIS · 再次TURBT发现多发大（>= 3cm）肿瘤或高级别T1期 接受诱导性BCG灌注治疗的患者应优化维持性BCG灌注治疗。经典的Lamm 2000 SWOG研究1（6 3方案）包括6周的BCG诱导治疗，然后进行3年的维持灌注（3、6、12、18、24、30和36个月），每次予以3周的灌注，3年共27次。BCG维持治疗提高了无复发生存率（RFS）和无恶化生存率（PFS）。
Kassouf医生还强调了我们应该优化BCG的剂量和疗程。2013年，Oddens等人2发表了一项涉及1,355名中危和高危NMIBC患者的研究结果，随机分为4组，随访中位数为7年。5年无病率为： · 1/3剂量、1年疗程：54.5% · 全剂量、1年疗程：58.8% · 1/3剂量、3年疗程：62.6% · 全剂量、3年疗程：64.2% 可观察到1/3剂量、1年疗程与全剂量、3年疗程相比，5年复发率仅有10%的区别，进展率没有差异。对于受试者而言，3年全剂量治疗优于1年1/3剂量治疗（HR 0.75，p = 0.01）。在中危亚组全剂量治疗1年与全剂量治疗3年疗效相似，但与全剂量治疗1年相比3年组可有效减少高危亚组的复发率。 关于BCG的最佳频率，Kassouf医生提到了Marc-Oliver Grimm在2020年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤年会（ASCO-GU）上报告的NIMBUS临床试验结果。在该试验中，患者随机分为两组：一组接受诱导性BCG每周治疗（1-6周），另一组接受诱导性BCG每周治疗（1、2和6周），然后所有患者接受维持疗程（BCG每周一次治疗3周一个疗程；第3、6和12个月）。主要终点是首次复发时间：
在意向治疗分析中，首次复发时间偏向于标准频率组，其风险比（HR）为0.403（97.5% CI 0.241-0.676），在随机分组后观察至少6个月的患者中为0.391（97.5% CI 0.231-0.662）：
为了评估BCG菌株的影响，Rentsch等人3对142位高危NMIBC患者进行了研究，这些患者被随机分为接受6周诱导的ImmuCyst（Connaught）和OncoTice治疗。在25个月的中位随访中，ImmuCys具有优越性：5年RFS（75% vs 48%; p = 0.01），5年PFS（94% vs 88%，p = 0.33），但在生存率（OS）方面没有差异。评估不同BCG菌株的SWOG 1602治疗方案如下：
Kassouf医生指出，2023年是第一个接受BCG治疗的患者的50周年。因此，我们现在正在基于BCG进行创新的联合治疗。在QUILT 3.032试验中，所有接受治疗的患者均接受了膀胱内注射N-803 BCG，符合标准的诱导/维持治疗方案。队列A（CIS）的主要终点是CIS的完全缓解率。队列 B（乳头状瘤）的主要终点是12个月的DFS（无病生存率）。QUILT 3.032的试验设计如下：
在QUILT 3.032试验中，队列A的完全缓解率为71%，12个月的完全缓解率为45%。此外，队列B中位DFS为23.6个月，12个月的DFS为57%，24个月的DFS为48%。这符合这些试验的设定标准，即12个月的DFS为30%。在未曾接受BCG治疗的NMIBC中，目前有两项BCG 免疫疗法的试验正在进行，分别是POTOMAC试验（阿斯利康；进行中）和B8011006试验（辉瑞；待定）。 Kassouf医生在他关于优化BCG治疗的经验分享中总结了以下要点： · 对高危NMIBC进行风险分层很重要 · 对大多数患者应进行维持治疗 · 治疗的疗程、剂量和频率很重要 · 目前，关于BCG株系的问题仍无明确答案 · 新型联合疗法可能有很好的疗效 参考文献：（上下滑动阅读） 1.Lamm DL, Blumenstein BA, Crissman JD, et al. Maintenance bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for recurrent Ta, T1 and carcinoma in situ transitional cell carcinoma of the bladder: A randomized Southwest Oncology Group Study. J Urol. 2000 Apr;163(4):1124-1129. 2.Oddens J, Brausi M, Sylvester R, et al. Final results of an EORTC-GU cancers group randomized study of maintenance bacillus Calmette-Guerin in intermediate- and high-risk Ta, T1 papillary carcinoma of the urinary bladder: one-third dose versus full dose and 1 year versus 3 years of maintenance. Eur Urol. 2013 Mar;63(3):462-472. 3.Rentsch CA, Birkhauser FD, Biot C, et al. Bacillus Calmette-Guerin differences have an impact on clinical outcome in bladder cancer immunotherapy. Eur Urol 2014;66:677-688.
Gupta医生随后对听众进行了调查，询问“您对这位患者的首选治疗方法是什么？” · 30%：三联膀胱保留疗法 · 52%：新辅助化疗后行根治性膀胱切除术 · 13%：新辅助化疗后三联膀胱保留疗法 · 4%：单纯根治性膀胱切除术 · 0%：新辅助免疫治疗后行根治性膀胱切除术 · 0%：根治性膀胱切除术后辅助免疫治疗 观点1 ：三联疗法保留膀胱 Jason Efstathiou 医生随后讨论了三联疗法对该患者的作用。Efstathiou医生首先强调三联疗法是披着狼皮的羊，其也代表了当代肿瘤学在器官保存方面的方式转变，类似的肿瘤还有：(i) 喉癌，(ii) 肛门癌，(iii) 乳腺癌，(iv) 食道癌和 (v) 肢体肉瘤。并指出不能对根治性膀胱切除术的术后并发症掉以轻心，其以在1995-2005年MSKCC的1,142例根治性膀胱切除患者为例，64% 的患者有不止一种并发症，13%有3-5级不良事件，26% 再次入院，90天死亡率为2.7%。Efstathiou医生还强调，50%的患者未进行根治性膀胱切除术，因此存在巨大的需求差异，三联疗法可以填补这一空白：  而对于认为三联疗法可以消弱肌层浸润性膀胱癌手术方面的外科医生，Efstathiou医生指出，三联疗法在很大程度上是一种外科方法——在他看来，泌尿科医生是三联疗法的主导者，如以下算法所示（U表示泌尿科医生）： 为了支持这一点，他指出高质量/积极的TURBT和挽救性膀胱切除术（适用于 10-15%的患者）对于三联治疗的成功至关重要。在马萨诸塞州综合医院，Efstathiou 医生表示，他们使用三联疗法取得了能与根治性膀胱切除术相媲美的远期疗效：在cT2疾病中，5年DSS为74%，10年DSS为66%1。在患者在近段时期（2005-2013年）接受治疗后，挽救性膀胱切除术的仅为15%1。Efstathiou医生提醒说，基于人群层面的数据库研究应该非常谨慎地进行解读，其可能原因(i) 不适合手术的患者不被排除在外，(ii) 中位放疗分数为18（确定性治疗通常需要 >30），(iii) 混杂、错误分类和选择偏倚很高。 根据 Efstathiou 医生的说法，三联疗法最重要的和令人信服的论据来自多中心（MGH，多伦多，南加州大学）研究，倾向得分匹配分析（3：1），目前正在Lancet Oncology上发表。患者必须为小于7cm 的孤立性肿瘤，没有或只有单侧肾积水，并且没有多灶性 CIS。这项研究包括 1,116 名肌层浸润性膀胱癌患者 (2005-2017)，匹配后纳入两组（n = 834 例根治性膀胱切除术 – 中位随访4.38 年；n=282 例三联治疗 – 中位随访 4.88 年）总体的中位年龄为 71 岁，75%为男性，10% 合并有肾积水，60%接受了新辅助化疗，90%为cT2期。三联疗法的5年无转移生存概率为74%，而接受根治性膀胱切除术的患者为74%： 同样，在5年的区域无复发生存率方面，三联疗法（95%）和根治性膀胱切除术（96%）之间没有差异： 重要的是，在治疗组和中心之间在无转移生存率方面没有差异，这表明标杆医学中心使用的三联疗法更具有普适性：
此外，在这项研究的后续随访中，38名（13%）接受三联疗法治疗的患者进行了挽救性膀胱切除术，57/278（20.5%）名三联疗法患者发生了非肌层浸润性膀胱癌复发。421名根治性膀胱切除术患者的整个队列的最终pT分期为： · pT0：14% · · pT1：7% · · pT2：29% · · pT3/pT4：42% · · N ：24% 回顾整个根治性膀胱切除术患者队列（n=421）的围手术期术死亡率为 2.5%，手术患者中清扫的淋巴结中位数为39个淋巴结。最终，接受根治性膀胱切除术的肌层浸润性膀胱癌患者中有30%也是三联疗法的候选者。 长期研究认为毒性反应是可以接受的，保留膀胱后的生活质量更好（可能比根治性膀胱切除术后更好）。来自RTOG和BC2001试验的晚期盆腔肿瘤（泌尿生殖系统或胃肠道）反映出3级以上的毒性为1-6%。与根治性膀胱切除术相比，三联疗法其主要特点： · 适度提高总体生活质量（提高 7-10 分） · 相似的排尿症状评分 · 适度提高肠功能（3-7分） · 性生活质量明显改善（9-32分） · 更完善的知情告知以及基于此的临床决策（提高 14 分） · 对外在表现的担忧（挂尿袋）减少（14分） · 减少癌症本身或癌症治疗对生活的干扰（9分） 如若发现浅表复发可以保守治疗，因25%的患者在对三联治疗完全反应后将出现非肌层浸润性肿瘤，包括60%在TURBT和BCG后无复发。对于进展为肌层浸润性膀胱癌的患者，挽救性膀胱切除术是可行的，其总体发生率为15%。 Efstathiou医生还强调，NCCN指南将三联疗法列为一种可以选择（与根治性膀胱切除术并列），并被BCAN等团体提倡作为一种选择推荐。 在Efstathiou医生的小组2019年发表于European Urology的一篇论文中，有一些初步研究支持生物标志物用来评估预测，认为这些生物标志物可以预测那些患者可能从三联疗法中受益2。该研究发现以T细胞活化和干扰素γ信号传导的特征与三联疗法队列中改善的DSS相关（HR 0.30，95%CI 0.14-0.65），但在新辅助化疗和根治性膀胱切除术队列中没有。相反，在新辅助化疗和根治性膀胱切除术队列中，间质特征与较差的DSS相关，但在三联治疗队列中则没有。 最后，Efstathiou医生强调了INTACT SWOG/NRG 1806组间III期随机临床试验，正在进行的该试验将cT2-T4N0M0膀胱尿路上皮癌患者随机分为放化疗组和放化疗 9剂量组阿替唑仑，后续结果暂未披露。 Efstathiou 医生在结束演讲时强调，到 2023 年，应向患者提供三联疗法： · 许多肌层浸润性膀胱癌患者没有得到任何治疗，因此存在治疗不足和未充分满足需求的患者群体 · 30%的手术候选患者是良好的三联治疗候选人，加上所有不合适手术的患者，可以增加保膀胱适应症的范畴 · 三联疗法已得到众多指南的支持（NCCN、AUA/ASTRO/ASCO、EAU） · 在临床匹配的患者中，生存率与目前的根治性膀胱切除术相当 · >85%的近期诊断患者有意愿保留自己的膀胱，长期生活质量良好 · 三联治疗不是非手术治疗，因为最大限度的TURBT和挽救性膀胱切除术也都是其中重要组成部分 · 使患者继续优化疾病的临床分期、通过放射治疗和全身治疗以改善预后 · 应用生物标志物评估对于指导膀胱保留治疗和进行个性化治疗选择提供可能 观点2 ：根治性膀胱切除术 Maria Ribal医生随后讨论了根治性膀胱切除术是该患者最佳选择的论点。 Ribal医生重申，三联疗法仅适用于精心选择的患者(~20%)。在三联治疗的MCG机构经验中1她指出，研究者得出结论，数据表明三联治疗的长期结果接近于根治性膀胱切除术，并继续支持并确立保留膀胱三联治疗作为适当替代方案的地位，原本这些经过精心挑选的肌层浸润性疾病患者需要进行根治性膀胱切除术，但这些患者出于个人想法保留其自身膀胱。虽然有一项随机临床试验显示三联疗法优于双联疗法（TURBT 联合放疗）治疗肌层浸润性膀胱癌患者，但目前既没有也没有预期可见的比较三联疗法和根治性膀胱切除术的RCT证据。 Williams等人3还表明，三联疗法的总体花费比根治性膀胱切除术更昂贵。在基于Medicare医疗保险分析中包括的2,963名患者的分析中，两者数据分别是：90天（83,754美元对68,692美元）、180 天（187,162美元对109,078美元）和365天（289,142 美元对148,757美元）中，三联疗法的中位成本显着高于根治性膀胱切除术）。 门诊护理、放射学、药物费用和病理学/实验室费用在很大程度上导致了与三联疗法相关的较高费用。根据治疗加权调整分析的拟概率分析中，与根治性膀胱切除术相比，接受三联疗法的患者在诊断后1年的平均费用高出136,935美元（95% CI，122,131 美元至 152,115 美元）。 那么，我们如何选择患者呢？先前的研究表明，患有cT3疾病的患者全因死亡率增加了约58%。关于年龄，Kumar等人4发现，在美国退伍军人人群中，对于大于或等于 65 岁的患者，采用三联疗法和优选化疗的治疗与接受膀胱切除术和新辅助化疗的患者相比，总体和膀胱癌特异性死亡率相似。对于接受三联疗法和首选化疗的65岁以下患者，发现总体死亡率（HR 1.82）和膀胱癌特异性死亡率（HR 2.51）较高。以下是摘要（表格），强调了保留膀胱患者的选择标准： Ribal 医生指出，彻底的和最大限度的TURBT是三联疗法成功的关键。此外，大约有1/5以治愈为目的接受膀胱保留治疗的患者最终将需要进行挽救性根治性膀胱切除术，这将直接增加并发症和围手术期死亡率的风险。 Ribal 医生在她提倡根治性膀胱切除术的演讲中总结了以下重要信息： · 该患者虽然75岁高龄，但无合并症 · 无膀胱CIS的信息，CT扫描肿瘤较宽大 · 听力损失可能是化疗的耳毒性问题 · 膀胱功能可能受到损害，因此该患者进行根治性膀胱切除术加回肠膀胱会更好。 参考文献：（上下滑动阅读） 1.Giacalone NJ, Shipley WU, Clayman RH, et al. Long-term outcomes after bladder-preserving tri-modality therapy for patients with muscle-invasive bladder cancer: An updated analysis of the Massachusetts General Hospital experience. Eur Urol. 2017;71:952-960. 2.Efstathiou JA, Mouw KW, Gibb EA, et al. Impact of immune and stromal infiltration on outcomes following bladder-sparing trimodality therapy for muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2019 Jul;76(1):59-68. 3.Williams SB, Shan Y, Ray-Zack MD, et al. Comparison of costs of radical cystectomy vs trimodal therapy for patients with localized muscle-invasive bladder cancer. JAMA Surg. 2019 Aug 1;154(8):e191629. 4.Kumar A, Cherry DR, Courtney PT, et al. Outcomes for muscle-invasive bladder cancer with radical cystectomy or trimodal therapy in US veterans. Eur Urol Open Sci. 2021 Jun 9;30:1-10.
叶振扬 四川大学华西厦门医院主治医师，医学硕士。 厦门市医学会泌尿外科分会委员。长期致力于泌尿系结石和肿瘤等相关疾病的临床诊治和研究。第一作者（共同第一作者）发表论文3篇，其中SCI 2篇、CSCD 1篇；参编泌尿外科专著1部。 卫冰冰 副主任医师，医学博士，江苏省医学会泌尿外科分会微创学组委员，江苏省抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专业委员会成员，南京医科大学讲师。长期从事泌尿结石和泌尿肿瘤的临床研究，曾多次至国内、国外知名医院研修肾结石、输尿管结石、以及输尿管狭窄等尿路梗阻疾病的最新诊疗技术。2019年至美国迈阿密大学医学院附属医院University of Miami Hospital研修肾结石、输尿管结石的微创治疗技术，以及第四代达芬奇机器人辅助治疗前列腺癌、肾癌等泌尿肿瘤的微创手术技术。 万里 攀钢集团总医院主治医师，医学硕士。 社会兼职：四川省医卫健促会泌尿外科专委会委员，泌尿外科学习联盟编委，Journal of Surgery 编委，Journal of men’s health 审稿专家，World journal of clinical cases 同行审议员。 周鹏 |
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