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文章来源：中国脑血管病杂志, 2022, 19(7):443-450. 作者：李娜 吴隆飞 赵文博 李伟力 吴雅丽 谢云燕 吉训明 基金项目:国家自然科学基金资助项目(81620108011) 通信作者:吉训明,Email:jixm@ ccmu. edu. cn  摘要:目的 探讨常压高浓度氧(NBO)联合重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓治疗不同病因分型前循环急性缺血性卒中患者的有效性及安全性｡方法 回顾性连续纳入2019 年1 月1 日至12 月31 日期间于首都医科大学宣武医院神经内科接受NBO 联合rt-PA静脉溶栓治疗的发病4. 5 h 内的前循环急性缺血性卒中患者｡根据急性卒中Org10172 治疗试验(TOAST)分型,将所有患者分为大动脉粥样硬化组和非大动脉粥样硬化组(包括心源性栓塞型､小动脉闭塞型､其他明确病因型和不明原因型)｡比较两组患者的基线资料及主要结局和次要结局｡主要结局定义为发病后90 d 功能独立[改良Rankin 量表(mRS)评分0 ~2 分]患者的比例｡次要结局分为有效性结局[发病后90 d 功能极好(mRS 评分≤1 分)和溶栓后即刻､24 h 及发病后7 d 美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分及发病后7 d 梗死体积]和安全性结局(非症状性颅内出血､症状性颅内出血､发病后7 d 症状加重､并发症､发病后90 d 死亡)｡应用多因素Logistic 回归分析方法分析不同病因分型与发病后90 d 功能独立的相关性｡结果 共111 例接受NBO 联合rt-PA 静脉溶栓治疗的前循环急性缺血性卒中患者纳入本研究,其中大动脉粥样硬化组68 例,非大动脉粥样硬化组43 例｡(1)大动脉粥样硬化组高血压病患者比例､血糖值均高于非大动脉粥样硬化组,差异均有统计学意义(均P <0. 05)｡(2)大动脉粥样硬化组与非大动脉粥样硬化组发病后90 d 功能独立患者的比例差异无统计学意义[76. 5% (52 /68)比83. 7% (36 /43),P = 0. 36]｡(3)发病后7 d 大动脉粥样硬化组梗死体积大于非大动脉粥样硬化组[18. 9(6.5,34.1)cm3 比8. 6(4. 6,23. 8)cm3],组间差异有统计学意义(P =0. 03);余有效性结局和安全性结局事件组间差异均无统计学意义(均P > 0.05)｡(3)多因素Logistic 回归分析结果表明,TOAST分型与发病后90 d 功能是否独立不相关(OR = 1. 106,95% CI:0. 339 ~3.610;P =0. 867)｡结论 NBO 联合rt-PA 静脉溶栓治疗大动脉粥样硬化型与非大动脉粥样硬化型前循环急性缺血性卒中患者的有效性和安全性相当,不同病因分型(大动脉粥样硬化型与非大动脉粥样硬化型)与发病后90 d 功能独立结局不相关,但仍需要更大样本､高质量的临床研究进一步验证｡ 急性缺血性卒中是一种致残､致死率较高的疾病,使用重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)对急性缺血性卒中患者进行静脉溶栓是有效的治疗方法[1]｡然而,因为治疗时间窗短(目前为发病4. 5 h 内),临床上仅有少部分患者可以接受静脉溶栓治疗;此外,即使在时间窗内溶栓,发病后90 d 时达到功能独立[改良Rankin 量表(mRS)评分0 ~2 分]的患者比例仅为50% ~ 67% [2-3]｡动物实验已经证实常压高浓度氧(normobaric hyperoxia,NBO)有助于改善卒中发生后缺氧脑组织的氧合状态[4],并通过多种直接和间接机制,延缓缺血性卒中进展[5-6]｡我们前期的临床研究结果已经证实时间窗内NBO 联合静脉溶栓治疗急性缺血性卒中的安全性及有效性[7-9]｡ 缺血性卒中为多病因疾病,我国大动脉粥样硬化型急性缺血性卒中患者占所有急性缺血性卒中患者的比例超过45% [10]｡与其他病因相比,大动脉粥样硬化型卒中患者是否可从NBO 联合静脉溶栓的治疗中获得额外收益尚不得而知｡本研究基于急性缺血性卒中是否为大动脉粥样硬化型进行分析,评估NBO 联合rt-PA 静脉溶栓治疗大动脉粥样硬化型与非大动脉粥样硬化型前循环急性缺血性卒中患者的疗效差异｡ 1 对象与方法 1. 1 对象 回顾性连续纳入首都医科大学宣武医院神经内科1 月1 日至12 月31 日期间接受NBO 联合rt-PA静脉溶栓治疗的发病4. 5 h 内的前循环急性缺血性卒中患者｡ 纳入标准:(1)诊断为前循环急性缺血性卒中;(2)年龄18 ~80 岁;(3)发病4. 5 h 内;(4)基线美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分4 ~ 25 分;(5)行NBO 联合rt-PA 静脉溶栓｡排除标准:(1)治疗前mRS 评分> 2 分;(2)患者同时伴有另外一种严重的危及生命的疾病,可能在未来几个月内死亡;(3)参与其他正在进行的临床试验的患者;(4)研究者认为其他可能对试验造成严重影响而不适合入组的情况[如血氧饱和度< 90% ､缺氧与急性左心衰竭､重症肺炎､肺栓塞､慢性呼吸衰竭患者在家中长期吸氧治疗､2 型呼吸衰竭､严重低氧血症(动脉血氧分压≤80 mmHg)等];(5)后续需桥接血管内治疗的患者;(6)扩散加权成像(DWI)未见新发梗死患者｡ 本研究方案已通过首都医科大学宣武医院伦理委员会批准同意(伦理审批号:临研审[2016]027 号)｡所有患者或其法定代理人同意参与本试验并签署了知情同意书｡ 1. 2 NBO 干预流程 根据2018 年美国卒中协会/美国心脏协会急性缺血性卒中患者早期管理指南推荐流程,对发病4. 5 h 内的卒中患者进行rt-PA 静脉溶栓治疗[1]｡在静脉溶栓开始的同时对患者行NBO 治疗,给予储氧面罩(成人高浓度氧气面罩,英特赛克有限公司,英国)吸氧(10 L/ min),持续4 h,并对所有患者行心电监护,监测患者的心率､血压等生命体征｡ 1. 3 分组方法 于患者静脉溶栓后7 d 内完善经颅多普勒超声(TCD)､颈部血管彩色多普勒超声､MRI､MR 血管成像(MRA)或CT血管成像(CTA)检查,并完成急性卒中Org 10172治疗试验(trial of Org 10172 in acute stroke treatment,TOAST)分型[11]:大动脉粥样硬化型､心源性栓塞型､小动脉闭塞型､其他明确病因型和不明原因型｡本研究参照TOAST 分型方法将急性缺血性卒中患者分为大动脉粥样硬化组与非大动脉粥样硬化组(包括心源性栓塞型､小动脉闭塞型､其他明确病因型和不明原因型)｡ 1. 4 资料收集 收集患者的年龄､性别､脑血管病危险因素(包括高血压病､糖尿病､高脂血症､冠心病史､既往卒中史)､入院资料(入院时mRS 评分,入院时NIHSS 评分)､责任血管､梗死位置､发病时间､入院至静脉溶栓时间(door to needle time,DNT)､发病至静脉溶栓时间(onest to treatment time,OTT)､入院时血压､入院时血糖｡高血压病诊断参考《中国高血压防治指南(2018 年修订版)》诊断标准[12]､糖尿病诊断参考《中国2 型糖尿病防治指南(2017 年版)》诊断标准[13]､高脂血症诊断参考《中国成人血脂异常防治指南(2016 年修订版)》诊断标准[14]､冠心病的诊断参考《稳定性冠心病诊断与治疗指南》诊断标准[15]卒中的诊断参考《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》诊断标准[16]｡责任血管按位置具体分为大脑前动脉､大脑中动脉深穿支､大脑中动脉主干､颈内动脉[17],由管床医师依据患者发病时的症状､体格检查时体征的定位诊断及神经解剖､影像学检查(TCD､颈部血管彩色多普勒超声､MRA 或CTA)结果确定,并经过上级医师审核｡梗死位置根据影像学结果(头部MRI 或CT)分为基底节､皮质及皮质下病变｡ 1. 5 研究结局 主要结局定义为发病后90 d 功能独立(mRS 评分0 ~2 分)患者的比例｡次要结局分为有效性结局和安全性结局｡有效性结局包括:发病后90 d 功能极好结局(mRS 评分0 ~ 1 分)的比例;溶栓后即刻､溶栓后24 h､发病后7 d 的NIHSS 评分;发病后7 d梗死体积｡梗死体积定义为DWI 测量的高信号区域,通过医院电子病历系统的影像学检查平台(医学影像存档与通信系统,上海岱嘉医学信息系统有限公司)进行手动轮廓描绘｡由1 位对临床数据和患者分组不知情的神经科医师计算,计算方法参照文献[18]｡安全性结局包括:(1)非症状性颅内出血及症状性颅内出血患者比例,症状性颅内出血参照欧洲急性卒中协作研究-Ⅲ标准定义[19];(2)发病后7 d 内症状加重(NIHSS 评分增加≥4 分)患者的比例;(3)住院期间并发症(包括肺部感染､心力衰竭)发生率;(4)发病后90 d 病死率｡ 患者的临床随访由1 位对患者临床信息不知情的独立评估人通过门诊复诊或电话交谈的方式进行｡ 1. 6 统计学分析 采用Windows 操作系统SPSS 21. 0 软件对数据进行分析｡分类变量以例及百分比[例(% )]表示,并采用χ2 检验或Fisher 确切概率法比较组间差异;连续变量应用Kolmogorov-Smirnov方法检验其是否符合正态分布,符合正态分布的连续变量以x- ± s 表示,并采用T 检验比较组间差异;不符合正态分布的连续变量以中位数和四分位间距[M(P25,P75 )]表示,并采用Mann-Whitney U 检验比较组间差异｡为校正混杂因素从而进一步探索不同病因分型与发病后90 d 功能独立的相关性,将TOAST 分型设为自变量,患者发病后90 d 是否功能独立设为应变量,校正相关协变量(对发病后90 d 功能独立和非功能独立患者的临床资料进行单因素分析,筛选有统计学意义的因素作为协变量)进行多因素Logistic 回归分析｡以双侧P < 0. 05 为差异有统计学意义｡ 2 结果 共有452 例急性缺血性卒中患者在2019 年1 月1 日至12 月31 日于首都医科大学宣武医院神经内科接受静脉溶栓治疗,根据纳入和排除标准筛选后排除341 例(年龄>80 岁或年龄<18 岁46 例,NIHSS评分> 25 分或NIHSS 评分< 4 分123 例,使用尿激酶溶栓25 例,桥接治疗83 例,DWI 阴性14 例,后循环缺血性卒中40 例,失访10 例),最终111 例NBO 联合rt-PA 静脉溶栓患者纳入本研究,大动脉粥样硬化组68 例(61. 3% );非大动脉粥样硬化组43 例(38. 7% ),其中心源性栓塞型14 例(12. 6% )､小动脉闭塞型24 例(21. 6% )､其他明确病因型4 例(3. 6% )和不明原因型1 例(0. 9% )｡ 2. 1 基线资料比较 111 例患者中,男83 例(74. 8% ),女28 例(25. 2% );年龄27 ~ 80 岁,平均(60 ± 11)岁;入院时NIHSS 评分4 ~ 20 分,中位数7(5,9)分;责任血管为大脑中动脉主干者81 例,占比73. 0% ;梗死位置为皮质及皮质下者68 例,占比61. 3%;DNT 2 ~60 min,平均(26 ±10)min｡见表1｡ 大动脉粥样硬化组高血压病患者比例､入院血糖值均高于非大动脉粥样硬化组,差异均有统计学意义(均P < 0. 05)｡两组患者年龄､性别､入院时mRS 评分､入院时NIHSS 评分､责任血管､梗死位置､发病时间､DNT､OTT､入院血压值等差异均无统计学意义(均P >0. 05)｡见表1｡  2. 2 主要结局比较 大动脉粥样硬化组与非大动脉粥样硬化组患者发病后90d功能独立的比例差异无统计学意义(76.5%比83.7%,P=0.36)｡见表2｡  2. 3 次要结局比较 2. 3. 1 有效性结局:大动脉粥样硬化组患者与非大动脉粥样硬化组发病后90 d 功能极好结局比例差异无统计学意义(P >0. 05)｡此外,溶栓后即刻､溶栓后24 h､发病后7 d 的NIHSS 评分的组间差异亦无统计学意义(均P > 0. 05)｡发病后7 d 所有患者中位梗死体积为15.2(5.8,23.8)cm3,大动脉粥样硬化组梗死体积明显多于非大动脉粥样硬化组[18. 9(6.5,34.1)cm3 比8.6(4. 6,23. 8)cm3 ],组间差异有统计学意义(P =0.03)｡见表2｡ 2. 3. 2 安全性结局:111 例患者中,1 例发生非症状性颅内出血,3 例发生症状性颅内出血,3 例发病后7 d 内神经系统症状加重,1 例死亡(死于肺癌其他脏器转移)｡住院期间无病发症发生｡安全性结局事件组间差异均无统计学意义(均P > 0. 05)｡见表2｡ 2. 4 影响发病后90 d 功能是否独立的单因素及多因素Logistic 回归分析结果 2. 4. 1 单因素分析:111 例患者中,发病后90 d 功能独立者88 例,非功能独立者23 例｡单因素分析结果显示,发病后90 d 非功能独立组高血压病患者比例高于功能独立组(78.3%比48.9% ,P= 0.01)｡非功能独立组入院时mRS 评分较功能独立组更高[4(4,4)分比3(2,4)分,P = 0. 02],且非功能独立组溶栓后24 h NIHSS评分较功能独立组高[6(3,10)分比2(1,4)分,P <0.01]｡见表3｡  2. 4. 2 多因素分析:以TOAST 分型为自变量,将单因素分析中P <0. 05 的因素(高血压病､入院时mRS 评分､溶栓后24 h NIHSS 评分)作为协变量进行多因素Logistic回归分析,结果表明,具有高血压病史及溶栓后24 h高NIHSS评分是患者发病后90 d 非功能独立的危险因素,TOAST分型与发病后90 d 功能是否独立无关(OR = 1.106,95%CI:0.339~3. 610;P = 0.867)｡见表4｡  3 讨论 本研究结果显示,大动脉粥样硬化组与非大动脉粥样硬化组患者经NBO 联合静脉溶栓治疗后,发病后90 d功能独立的患者比例组间差异无统计学意义｡行多因素Logistic 回归分析对混杂因素进行校正后也未能探及不同病因对患者发病后90 d预后的影响｡ 既往研究结果表明,与非大动脉粥样硬化组(7 576 例)相比,静脉溶栓治疗大动脉粥样硬化型卒中患者(6 197 例)的早期神经功能改善率(溶栓后NIHSS 评分0 ~1 分或溶栓后24 h 至7 d 内NIHSS评分下降8 分的患者比例)较低(OR =0. 79,95% CI:0. 72 ~0. 86;P <0. 01),发病90 d 功能极好(mRS 评分0 ~1分)的患者比例低(OR =0. 77,95% CI:0. 67 ~0.87;P < 0. 01)[20]｡原因可能是大动脉粥样硬化型卒中的发病通常与斑块表面破裂以及原位血栓形成有关,尽管积极的治疗可使血管再通,但却无法避免残余狭窄的存在和降低再闭塞风险,致使大动脉粥样硬化型卒中患者较其他类型卒中患者临床预后更差[21]｡在本研究中,大动脉粥样硬化组与非大动脉粥样硬化组患者发病后90 d 功能结局并无差异;两组患者在溶栓后即刻､24 h 和发病后7 d 的NIHSS评分及安全性结局方面差异均无统计学意义｡原因可能与大动脉粥样硬化型卒中患者缺血区的侧支循环较丰富有关[22],使得NBO 可经侧支吻合进入缺血区脑组织进而发挥神经保护作用,这或许可抵消其他不利因素对该组患者神经功能预后的影响,最终使得两组患者的主要结局终点并无差异｡但在本研究中,大动脉粥样硬化组发病后7 d 的梗死体积较非大动脉粥样硬化组大,可能的原因为大动脉粥样硬化型血栓含有更多的红细胞,而心源性血栓､小动脉和其他非心源性病因引起的血栓含有更多的纤维蛋白､血小板聚集和白细胞,而rt-PA 对纤维蛋白具有高结合亲和力,因此,rt-PA 可使心源性､小动脉和其他非心源性病因中的血栓快速溶解[23],从而达到了较快的血管再通,减少了脑梗死组织的体积[20]｡另外一个可能的原因是梗死体积和临床功能结局分属于不同评价体系,存在差异,现有的评估临床功能结局的量表存在天花板效应,使得临床功能的细微差异难以显现｡ 既往研究表明,不明原因型卒中患者的比例占所有卒中患者的10. 8% [24]｡本研究中的不明原因型卒中患者仅1 例,比例较低,可能是因为患者接受诊治的医疗机构首都医科大学宣武医院为国家级高级卒中中心,对卒中患者病因学的检查分析全面､细致;此外,本研究的样本量偏小,不能除外偏倚存在｡ 本研究的局限性包括:(1)本研究为观察性队列研究,其研究性质决定了相关数据存在潜在的偏倚｡对此,本研究进行多因素回归分析进一步减少了潜在偏倚对实验结果的影响｡(2)虽然本研究纳入的患者为发病4. 5 h 内接受NBO 联合静脉溶栓治疗的卒中患者,但缺乏对缺血半暗带的评估｡(3)本研究为单中心研究,且样本量偏少,因此,该结论的普适性需要进一步验证｡(4)非大动脉粥样硬化组包括心源性栓塞型､小动脉闭塞型､其他明确病因型及不明原因型,这使得该组组分复杂,不足以保证足够的研究效度｡ 本研究结果并未发现NBO 联合静脉溶栓治疗大动脉粥样硬化型前循环急性缺血性卒中患者较其他病因型患者在神经功能结局方面的差异,尚需要更大样本､高质量的临床研究进一步证实｡ 参考文献 请见原文 中国脑血管病杂志 |
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