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本文译自Kurumi, H.; et al. Fundamentals, Diagnostic Capabilities, and Perspective of Narrow Band Imaging for Early Gastric Cancer. J. Clin. Med. 2021, 10, 2918，其中部分图文资料来自其他文献（详见备注）。 1.介绍 根据最新的癌症统计数据，全世界每年新诊断出109万胃癌病例，每年死于胃癌的人数为77万人。它是第六大最常见的癌症，也是所有癌症中第三大最常见的死亡原因。胃癌如果早期发现，5年生存率超过95%；因此，早期发现对预后至关重要。因此，随着内镜设备的发展和进步，内镜对胃肿瘤的诊断也得到了提高。
（补充资料：NBI系统模式图。与传统的RGB滤光片不同，NBI滤光片由两个窄带光组成(分别为415±30nm和540±30nm)，可以清晰地观察浅表血管及表面结构，用于临床评估。World J.Gastroenterol. 2008） 特别是以窄带成像（narrow band imaging，NBI）为代表的图像增强内镜技术的发展，极大地提高了胃肠道肿瘤的定性和定量诊断水平。NBI采用峰值为415 nm和540 nm的窄带光，波长较短，组织通透性低，是观察黏膜表面结构的理想光源。这两个短波与氧化血红蛋白的峰值吸收区重合，黏膜毛细血管与周围组织相比是一个清晰的低信号。评价食管上皮内乳头内毛细血管袢，为食管肿瘤的定性和定量诊断提供依据。尽管染色剂喷洒已经被用作白光成像（white light imaging，WLI）的常规辅助诊断手段，可以毫不夸张地说，如食管的碘染色，NBI使患者避免了碘过敏和身体负担的风险，如胃灼热感。另一方面，在对腺状结构黏膜的NBI观察中，光线投射在边缘隐窝上皮（marginal crypt epithelium，MCE）上，未能到达血管，导致反向的混淆，这是可视化的白色边界。这被称为白色区域（white zone，WZ），可以估计腺体结构的形态。此外，当与放大内镜结合使用时，可以更详细地评估黏膜毛细血管和腺体结构（图1）。在各种类型的图像增强内镜已经应用于临床的同时，NBI与放大内镜结合使用，尤其能观察到精细的解剖结构，有望在胃癌的内镜诊断中发挥作用。本文就NBI放大内镜技术的基本原理、研究现状及发展前景作一综述。
（图1 黏膜毛细血管与周围组织相比呈低信号。WZ反映边缘隐窝上皮的形态。） 2.胃癌ME-NBI基本观察方法及要点 2.1. ME-NBI用于胃非癌黏膜 由于正常胃黏膜由于腺体区域和炎症改变的不同而呈现出多种多样的黏膜图像，了解这些典型的图像在胃癌ME-NBI诊断中是非常重要的。
（补充资料：（A）ME-NBI显示正常胃底腺黏膜与表面形态相对应的微血管结构和微表面结构示意图。微血管结构由毛细血管和集合小静脉构成。每个毛细血管的形态都是一个多边形的闭合环路。这些袢相互重复吻合，形成规则的蜂窝状上皮下毛细血管网。微表面结构由边缘隐窝上皮/白色区(MCE/WZ)和中间部分组成。上皮形态为半透明白色带状结构(MCE/WZ)，在其中心呈圆形或椭圆形的是隐窝开口。（B）正常胃底腺黏膜的ME-NBI。Digestive Endoscopy 2016）
（补充资料：（A）ME-NBI显示正常幽门腺黏膜与表面形态相对应的微血管结构和微表面结构示意图。微血管结构由毛细血管和集合小静脉组成，但后者很少从黏膜表面观察到。每个毛细管的形态为线圈状的开环。黏膜表面结构由边缘隐窝上皮/白区(MCE/WZ)和被MCE/WZ包围的中间部分组成。MCE/WZ形态通常表现为多边形结构，但也可能是弯曲或线性结构。（B）正常幽门腺黏膜的ME-NBI。Digestive Endoscopy 2016）
（补充资料：黄色框(a)内的白色区域用图表示，黄色框(b)内的白色粗体线表示。棕色线表示血管。白色区域（WZ）是指黄色框(a)中两个白色箭头之间和黄色框(b)中两个黑色箭头之间的区域。Diagnostic and Therapeutic Endoscopy Volume 2012）
（补充资料：当垂直于上皮上方观察时，白色区域可见的机制。黑色箭头A和B代表NBI光源。A-NBI光穿过上皮的中间部分被血管中的红细胞血红蛋白吸收。而进入隐窝上皮的B-NBI光在到达血管之前就已经分散，因此该区域呈现白色区域。Diagnostic and Therapeutic Endoscopy Volume 2012）
（补充资料：在一定角度下白色区域可见的机制。A-NBI光从中间部分向隐窝上皮方向进入黏膜。(b)A所示为白色区域。B-NBI光进入隐窝后经过上皮细胞，被血管中的红细胞血红蛋白吸收。如(b)B所示，血管呈棕色线。Diagnostic and Therapeutic Endoscopy Volume 2012） 在无炎症的胃底腺黏膜中，腺管呈垂直于黏膜表面的凹陷区域规整排列。当用ME-NBI评估时，隐窝开口为棕色点，周围的MCE为WZ。中间部分的毛细血管围绕WZ形成棕色的网状结构（图2a）。由幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染引起的炎症性改变逐渐使腺管扭曲。隐窝开口呈椭圆形或变模糊，原为圆形的WZ变为椭圆形（图2b）。随着炎性改变的进展，椭圆形WZ逐渐变为管状，中间部分的毛细血管模糊或呈线圈状（图2c）。当胃底腺消失后，外观酷似幽门腺黏膜（图2d）。幽门腺黏膜的ME-NBI图像因炎症变化不大。在无炎症的幽门腺黏膜中，腺管扭曲，中间部分呈脊状突入黏膜表面。ME-NBI观察时，MCE呈规整的管状WZ，其间可见线圈状毛细血管（图2e）。
（图2 (a)无炎症的胃底腺黏膜。 腺状结构有规则地排列成网状结构; (b)腺体结构仍为圆形，但大小和形状逐渐不规则; (c)圆形腺体结构逐渐消失，可见管状腺体结构; (d)胃底腺消失，腺体结构与幽门腺相似; (e)无炎症的幽门腺黏膜。 ） 肠化生的ME-NBI显示WZ边缘有蓝白色边界。Uedo等报道为亮蓝冠（light blue crest，LBC），认为这是415 nm窄带光投射到肠上皮化生刷状边缘引起的反射特性的差异（图3）。
（图3 ME-NBI观察肠上皮化生呈蓝白色边缘。 ） 2.2. 基于ME-NBI的早期胃癌诊断算法
（补充资料：胃癌放大内镜简易诊断算法(MESDA-G)。Digestive Endoscopy 2016） 2009年，Yao等人提出了一种基于ME-NBI的早期胃癌诊断算法——血管加表面（vessel plus surface，VS）分类，2016年，Muto等人提出了一种基于VS分类的早期胃癌放大内镜简易诊断算法（magnifying endoscopy simple diagnostic algorithm for early gastric cancer，MESDA-G）。在MESDA-G中，（1）检查分界线（demarcation line，DL）是否存在，如果存在，（2）分析微血管结构（microvascular pattern，MVP）或微表面结构（microsurface pattern，MSP），如果其中一个或两者都不规则，则诊断为早期胃癌。在MVP分析中使用的解剖结构是上皮下毛细血管、集合小静脉和病理性微血管。病理性微血管是指不能归类为上皮下毛细血管或集合小静脉的小血管的总称。MSP分析采用的解剖结构为WZ, WZ反映了MCE、隐窝开口、中间区域（intervening part，IP）和白色不透明物质（white opaque substance，WOS）（图4）。WOS是Yao等报道的，慢性胃炎黏膜基础上的肠上皮化生、腺瘤、癌表面存在的一种白色物质。WOS是一种微小的脂滴，积聚在上皮内和上皮下。WOS的形态和分布可以用来区分癌和非癌。WOS的存在也提示胃型或胃肠型的黏液表型。
（图4 WOS。 ） MVP形态可分为规则、不规则和无规则。规则的MVPs 是指每个血管形态和形状一致，分布对称，排列规则。不规则MVP具有多种形态，包括环状、曲折、分支、形状怪异的血管，分布不对称、排列不规则。肿瘤特有的不规则微血管形态被描述为扩张、形状不均一、管径突变和弯曲。缺失的MVP在黏膜表面有WOS，无法充分观察到MVP。 MSP形态分为规则、不规则和无规则。在规则的MSP中，WZ是一种形态均匀、分布对称、排列规则的线性、弯曲、椭圆形或圆形结构。如果WOS存在且MSP不可见，如果WOS有规律地规则排布的，则MSP是有规律的。在不规则的MSP中，WZs的形态为不规则的线形、弧形、椭圆形、圆形或绒毛状结构，形态不均匀，分布不对称，排列不规则。当WOS存在时，WOS的形态不均匀，排列不规则；这被称为不规则的MSP。MSP缺乏是WZ和WOS不可见的状态（图5、表1）。
（图5 上面一行是microsurface pattern，MSP，分别为规则MSP、不规则MSP和缺失的MSP。下面一行是microvascular pattern，MVP，分别为规则MVP、不规则MVP和缺失的MVP。 ） 另一方面，也有报道称早期胃癌特有的ME-NBI表现，包括上皮内血管下存在小于1mm的白色球状储液囊，Doyama等人称之为白色球状外观（white globe appearance，WGA）（图6）。WGA反映的是一种腺腔内坏死碎片，已被报道为肿瘤特异性的组织病理学标志物，在20%的早期胃癌中存在，但在腺瘤中不存在，对早期胃癌具有较高的特异性。
（图6 WGA）
（表1 癌与非癌MSP和MVP的差异。） 2.3. ME-NBI对胃癌组织病理类型的推断 管状腺癌在增殖时保留腺状结构的形态。在分化良好的腺癌中，腺管相对整齐且垂直凹陷，中间部分的毛细血管呈网状结构，Yagi等称之为mesh pattern（图7）。早期胃癌的mesh pattern毛细血管扩张、管径改变、形态不均匀，可与胃炎鉴别。分化良好的腺癌的mesh pattern往往有密集的腺体结构，WZ通常不可见，因此DL可以清楚地显示。DL对鉴别胃炎和胃癌也有帮助。规则的mesh pattern也称为完整的mesh pattern，提示为高分化腺癌。这种结构被认为与Nakayoshi等人报道的fine network pattern是同义的。管状腺癌中，腺管弯曲分叉，WZ呈不规则管状，中间部分毛细血管呈不规则环状结构（图8）。这被称为Yagi等人提出的loop pattern。此外，Kanemitu等报道了ME-NBI显示乳头状腺癌的特征性表现，圆形中间部分的血管被圆形MCE包绕，标记为上皮环状（vessels within the epithelial circle，VEC）结构内的血管。他们报道，94.3%有VEC结构的早期胃癌在组织病理学上表现为乳头状结构，并且伴VEC结构的早期胃癌黏膜下浸润的频率显著高。乳头状腺癌比管状腺癌具有更强的生物学侵袭性，需要更多的关注。
（图7 mesh pattern提示管状腺癌。）
（图8 loop pattern提示管状腺癌。） 未分化癌（包括低分化腺癌和印戒细胞癌）的ME-NBI表现因浸润程度不同而不同。早期，未癌变的腺管仍保留在浅层，癌细胞数量较少；因此，ME-NBI往往只表现出细微的变化，比如扩大的IP。进一步浸润时，可观察到微血管连贯性差、缩短。未分化腺癌浸润黏膜各层，腺体结构消失时，WZ消失，血管密度减少，观察到表面收缩的微血管，每根微血管不规则地弯曲（图9）。Yagi等人称之为wavy微血管。然而，大多数早期未分化癌被非癌性上皮覆盖，ME-NBI图像改变不明显，限制了诊断。可捕捉到轻微的变化，如扩大的IP，需要活检评估。
（图9 未见腺结构，微血管呈波浪形，提示未分化癌。）
（补充资料：未分化型早期胃癌浸润与ME-NBI表现的比较。A 肿瘤仍然存在于增值区，在ME-NBI中显示为扩大的IP。B 癌从表层向增区区延伸，在ME-NBI中可见波浪形微血管。C 癌扩展到黏膜的所有层，用ME-NBI观察呈螺旋状。Surg Endosc 2016） 2.4. ME-NBI对早期胃癌的效能 2.4.1.ME-NBI在胃癌筛查中的应用 Yao等报道有97%的早期胃癌符合VS分型标准，Ezoe等报道VS分型对小胃癌的准确率为96.6%。在一项多中心前瞻性研究中，Yao等报道了ME-NBI在常规检查中使用VS分类的有效性。特别是在红色调/同色调的黏膜病变，主要是分化型腺癌，准确率极高，达到99.4%。 Marta等通过meta分析评价NBI对胃的肠上皮化生和早期胃癌的诊断价值。NBI对胃的肠上皮化生的综合敏感性和特异性分别为0.79和0.91。管状绒毛结构是检测胃的肠上皮化生最准确的标记物，不需要高倍放大就能有效评价。NBI对胃癌的综合敏感性和特异性分别为0.87和0.97。放大技术的使用提高了NBI在胃癌诊断中的表现，尤其是VS分类时。 2.4.2. ME-NBI在胃癌组织学诊断中的应用 Nonaka等报道了ME-NBI在鉴别胃腺瘤和高分化腺癌中的作用。I型为WZ保持相对均匀，MVP清晰；II型，WZ相对均匀，MVP与周围黏膜相似；III型为WZ相对均匀，MVP呈不规则，较暗，比周围黏膜更突出；IV型为WZ趋于消失，存在不规则MVP；V型为WZ消失，存在不规则MVP。I、II型为腺瘤，III、IV、V型为高分化腺癌，准确率为88.5%。
（补充资料：基于ME-NBI结果的肿瘤分型。Digestive Endoscopy 2011） Yao等报道结构规则的WOS病变100%为腺瘤，不规则WOS病变83%为高分化腺癌。
（补充资料：腺瘤和癌的内镜切除标本的ME-NBI表现及组织病理学表现。A 腺瘤的ME-NBI表现为致密的WOS, WOS形态呈规则网状，迷宫式分布，分布良好且对称(规则WOS);B 癌的ME-NBI表现显示WOS存在，WOS形态呈不规则斑点状，分布紊乱、不对称(不规则WOS);C 如图A所示的组织病理学结果为管状腺瘤;D 与图B相对应的组织病理学结果为高分化腺癌。Gastrointest. Endosc. 2008） ME-NBI在胃癌组织病理学诊断中的作用有待进一步研究。 2.4.3. ME-NBI在胃癌水平范围判定中的应用 Nonaka等人研究了在凹陷型和平坦型的分化型腺癌中观察到的DL与组织病理学边界之间的一致性。准确率为100%，提示ME-NBI可用于诊断腺癌的分化程度。特别是在WZ明显不规则或WZ不可见且MVP明显不规则的病变时，更容易确定水平范围。然而，一些病变，如极高分化腺癌，WZ和MVP只有轻微不规则；因此，谨慎是必要的。 Horii等人使用ME-NBI检测了早期胃癌确诊DL后病变外非癌组织活检阴性和内镜下黏膜下切除标本水平边缘阴性的比率。早期胃癌活检阴性率为96.7%，水平切缘阴性率为97.9%。他们报道，水平切缘阳性的危险因素是肿瘤大小>20 mm和中分化或低分化腺癌。 Horiuchi等人研究了未分化腺癌DL与组织病理学边界之间的一致性。他们报告的一致性率为81.6%，比仅用白光观察的一致性高27.6%。特别是炎症细胞浸润少的未分化腺癌，可以高准确度地描绘。然而，未分化腺癌可能发生在非癌性上皮外侧，ME-NBI在准确诊断其范围上存在局限性。在这种情况下，应结合ME-NBI检查结果进行活检以作出决定。 近年来，根除幽门螺杆菌后检出胃癌的数量不断增加，有报道称根除幽门螺杆菌后检出胃癌可能具有胃炎样表面结构，这可能使定性诊断和范围确定变得困难。Saka等报道其组织病理学原因为非癌性上皮和非癌性腺管覆盖癌性腺管。 Akazawa等报道Hp根除组的DL不清晰的胃癌明显多于Hp感染组。 Horiguchi等研究了Hp根除后胃癌水平范围判定的准确性，报道WLI、染色内镜、ME-NBI与未根除相比，均显著降低了Hp根除后胃癌水平范围判定的可靠性。 2.4.4. ME-NBI在早期胃癌浸润深度评估中的应用 Kikuchi等报道早期胃癌中存在扩张的异常血管（比微血管大3倍）可能与黏膜下浸润有关，但病例数少，敏感性为37.5%，这是不充分的。Yagi等报道，94.9%有mesh pattern的早期胃癌为黏膜内癌，92.3%有interrupted pattern的早期胃癌为黏膜下浸润癌，但病例数量较少，需要进一步研究。 近年来关于ME-NBI在评估浸润深度方面的作用已有报道，但尚无明确的意见。 3. ME-NBI与其他模式的比较 蓝激光成像（blue laser imaging，BLI）是一种常与NBI相比较的观察方法。BLI采用两种波长为410 nm和450 nm的短波窄带激光器。410 nm激光主要聚焦黏膜表面血管和结构。450 nm激光的输出被调节以激发荧光粉产生宽波长的光以保证亮度。根据输出功率的平衡情况，BLI有两种使用模式:适用于放大的BLI模式和略亮的BLI-bright模式，后者适用于非放大观察。 Le等人在一项包括8项前瞻性研究的meta分析中，比较了传统WLI、放大内镜与WLI （ME-WLI）、ME-NBI和放大内镜与BLI（ME-BLI）对胃癌的诊断准确性。他们报告ME-WLI、ME-NBI和ME-BLI的诊断准确率高于常规WLI。他们还报道了ME-NBI和ME-BLI的诊断准确率显著高于ME-WLI，但ME-NBI和ME-BLI之间没有差异。 Zhou等人在对6篇BLI和22篇NBI报告的meta分析中比较了NBI和BLI在检测出胃癌方面的诊断效果。BLI对胃癌的综合敏感性为0.89，特异性为0.92。NBI对胃癌的综合敏感性为0.83，特异性为0.95。NBI和BLI的诊断效能无差异，且两组均具有较高的诊断效能。两项荟萃分析的结果显示，NBI和BLI的诊断性能无显著差异。 4. 未来展望 到目前为止，本文概述了NBI对早期胃癌的基本原理和诊断能力。尽管ME-NBI已成为胃癌早期筛查和精准检查的必备技术，但ME-NBI技术具有一定的复杂性，需要较高的专业水平，且仍具有主观性。如今，人工智能（artificial intelligence，AI）在支持各个医疗领域的决策方面具有巨大潜力，可能还能检测出经常被非专业人士忽视的异常情况。Li等开发了一种基于卷积神经网络（convolutional neural network）的新系统来分析ME-NBI观察到的早期胃癌。结果表明，该方法诊断早期胃癌的敏感性为91.18%，特异性为90.64%，准确性为90.91%。此外，他们的系统与专家在诊断的特异性和准确性方面没有显著差异。此外，他们的系统的诊断灵敏度、特异性和准确性明显高于非专家。Hu等开发了一种早期胃癌计算机辅助诊断模型，利用ME-NBI对早期胃癌进行分析和辅助诊断。他们将模型与8名不同经验的内镜医师进行了比较，发现他们的模型取得了与高级内镜医师相似的预测性能，但优于初级内镜医师。参考结果后，内镜医师的平均诊断能力在准确性、敏感性、阳性预测值和阴性预测值方面均有显著提高。 这些结果提示ME-NBI联合人工智能对早期胃癌的诊断有一定的价值。人工智能的结合有可能克服NBI的弱点，因为它是主观的，需要高水平的专业知识，表明NBI可以诊断与专家同级别的非专家，这一方向的研究有望进一步提高NBI的诊断能力。 除了NBI之外，还出现了多种其他的观察方法。在肿瘤的检测中，强调颜色色调和结构的观察方法，如联动彩色成像，已经发展并得到广泛应用，其有效性也有报道。纹理与色彩增强成像（texture and color enhancement imaging，TXI）是一种强调色彩色调和结构、扩展景深、易于聚焦、红色双色成像（red dichromatic imaging，RDI）的新观测方法。这是一种新的窄带光观察方法，可以提高深部血管等深层组织的可见性，提高出血点的可见性。TXI旨在增强WLI中的三个图像因子（纹理、亮度和颜色），清晰地定义细微的组织差异。TXI有两种设置，“mode1”有色彩增强，“mode2”没有色彩增强。TXI mode2看起来更像WLI色彩色调（图10）。RDI（或Dual red imaging，DRI）是一种新型的图像增强内镜，由三种波长分别为540nm、600nm和630 nm的照明组成。血红蛋白在600 nm处吸收光强，在630 nm处吸收光弱。由于这种吸收特性，在血红蛋白浓度高的区域，如出血点，600 nm处的反射光的光强度比630 nm处的反射光的光强度大大减弱，观察到它呈橙色。另一方面，当血点附近血红蛋白浓度较低时，600 nm和630 nm处的反射光光强度大致相同，观察到为黄色（图11）。
（补充资料：TXI的流程图。Journal of Healthcare Engineering 2021）
（补充资料：双红色成像(DRI)系统的机理。(A)在低浓度血液（LCB）中，600nm波长(橙色)大部分没有衰减，而在高浓度血液（HCB）中相同波长则衰减。(B)由于600nm的黄光在HCB中比在LCB中衰减得更多，所以反射的图像变红，形成对比。在两种不同血药浓度下使用DRI。(C)LCB反向注入少量HCB。DRI可以区分不同浓度的血液。Clin Endosc 2020）
（图10 在TXI mode2中，结构增强比WLI明显，背景相对较暗的区域被调整为更亮；在TXI mode1中，色调进一步增强，对比度更加明显。）
（图11 出血点为黄色。） 这样，内镜设备的发展和改进继续以快速的速度进行，在进行检查前了解每种观察方法的原理和优点是重要的。 5. 总结 本文综述了ME-NBI在早期胃癌中的应用现状。ME-NBI已成为胃癌筛查和详细检查的必要程序，但它比食道和结肠的检查更复杂和主观。此外，随着Hp根除后胃癌检出率的增加，ME-NBI的定性和范围描述可能在未来变得更加复杂。虽然人工智能的应用可以解决这一问题，但需要不断反馈临床观察到的ME-NBI与组织病理学的一致性，并通过自我训练来提高ME-NBI技术。 |
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